Distinguer la variante comportementale de la démence frontotemporale des troubles psychiatriques idiopathiques

Cas clinique

Monsieur F., âgé de 68 ans, se présente à votre cabinet. Il est accompagné de sa femme. Cette dernière a remarqué que, depuis quelques mois, son mari a changé. Il semble plus apathique et moins sociable. Sa mémoire est toutefois relativement bonne selon elle. Gérant d’entreprise, il a pris saa retraite récemment. Sa femme doit maintenant prendre en charge plus d’activités domestiques que lorsqu’il travaillait. Elle a aussi remarqué que son mari, qui avait toujours aimé les jeux de hasard, semble plus dépensier qu’avant lorsqu’il joue. Elle se sent dépassée. Monsieur F. n’est pas inquiet, bien qu’il n’ait jamais eu d’épisode similaire par le passé.
Il n’a pas d’historique psychiatrique personnel ou familial. Il croit que son père avait peut-être un trouble neurocognitif. Vous vous questionnez sur le diagnostic : le problème est-il neurologique ou psychiatrique ? Comment bien évaluer cette présentation ?

Contexte

La démence frontotemporale est l’une des formes de démence précoce les plus communes [1].
Le diagnostic de la démence frontotemporale variante comportementale (DFTvc) représente toutefois un défi clinique, car ses symptômes sont communs à plusieurs autres diagnostics psychiatriques primaires (DPP) [2]. Jusqu’à 50 % des patients reçoivent un DPP avant leur diagnostic de DFTvc, pouvant entraîner un délai de 5 à 6 ans avant l’établissement d’un diagnostic final [3]. Le neurologue clinicien est souvent consulté pour déterminer si un patient avec des symptômes psychiatriques atypiques souffre d’une pathologie “neurologique” plutôt que “psychiatrique”. Bien que cette dualité entre “l’organique” et le psychiatrique ne constitue pas une distinction scientifiquement valide, il n’en demeure pas moins que le neurologue doit avoir les outils cliniques pour différencier les pathologies neurodégénératives telles que la DFT des troubles psychiatriques idiopathiques communs [4]. Dans cet objectif, le consortium neuropsychiatrique international pour la démence frontotemporale (NIC-FTD) a établi des recommandations cliniques dont nous vous présentons les points clés de l’approche neurologique [5].

Méthode

Dans l’article publié dans Brain en 2020, les membres du NIC-FTD ont effectué une revue systématique de la littérature pour tous les termes liés au diagnostic de la DFTvc dans Medline (PubMed) et Embase. Pour chaque sujet, le NIC-FTD a suggéré une approche minimale requise, des recommandations cliniques optimales et des outils demandant plus de recherche. L’approche minimale requise correspond aux recommandations pour tous les sites qui diagnostiquent la DFTvc comme diagnostic différentiel (DDx). Les recommandations cliniques sont réservées aux centres spécialisés. L’ensemble de ces recommandations a été entériné par le consensus des membres à 85 % et plus, via deux sondages en ligne.

Anamnèse

L’anamnèse dans la suspicion de DFTvc implique une revue médicale générale, psychiatrique et neuro-logique. Les facteurs de risque vasculaire, l’utilisation de substances et la médication prise orientent rapidement le DDx. L’entrevue avec un proche aidant et une autre source est essentielle pour diminuer les risques de biais. Il est crucial de questionner l’historique familial sur la présence de démence précoce ou d’autres maladies neuro-dégénératives, comme la sclérose latérale amyotrophique (SLA).

Certains symptômes spécifiques à la DFTvc, tels que la désinhibition, l’apathie, le manque d’empathie, les comportements stéréotypés, les changements dans les habitudes ou la personnalité et l’hyperoralité, doivent être explorés [6]. Parmi les symptômes de la DFTvc, l’hyper-oralité et les stéréotypies ont la plus forte spécificité. La chronologie (âge du début, premiers symptômes, stresseurs et progression) aide à distinguer la DFTvc des DPP. Les DPP commencent plus souvent (mais pas exclusivement) à la fin de l’adolescence ou au début de l’âge adulte. De tels changements à l’âge adulte avancé sont, au contraire, un facteur de risque pour la progression vers une démence [7]. Dans le cas de la DFTvc, les changements comportementaux sont plus insidieux et évoluent dans le temps. Ils n’ont pas la fluctuation dans le temps typique des DPP. Il faut retenir que l’existence d’un historique psychiatrique préalable n’équivaut toutefois pas à une exclusion de DFTvc. Un diagnostic peut même constituer un prodrome à l’apparition d’une DFT, surtout en présence d’une mutation génétique.

Échelles cliniques

La plupart des échelles élaborées visent à différencier la DFTvc d’autres types de démence plutôt que des DPP. Un score de plus de 12 au Frontal Behavioral Inventory (FBI) chez les patients qui souffraient de changements comportementaux peut suggérer une DFTvc [8]. De plus, la présence de certains sous-items, comme l’irritabilité, suggère davantage un DPP. Le Stereotypy Rating Inventory (SRI), quant à lui, identifie les stéréotypies, qui sont plus communes dans la DFTvc que dans les DPP [9]. Enfin, le Frontotemporal Dementia versus Primary Psychiatric Disorder (FTD versus PPD) checklist est une échelle de 17 items qui vise précisément à distinguer DFTvc et DPP [2], mais nécessite une validation prospective.

Évaluation psychiatrique

La DFTvc n’est généralement pas comorbide avec d’autres DPP, malgré les ressemblances symptomatiques entre DFTvc et DPP (par exemple, apathie, compulsions et désinhibition) [10]. Il peut être difficile pour le neurologue qui travaille peu avec la clientèle psychiatrique de départager des éléments plus subtils des symptômes psychiatriques qui pointent vers un diagnostic de DFT ou non (ex. la présence de compulsions avec ou sans obsessions). Nous recommandons donc un travail interdisciplinaire avec des psychiatres spécialisés en DFT ou de chercher à développer ce type de collaboration lorsque celle-ci n’est pas disponible [11].

Évaluation physique et neurologique

L’examen neurologique permet de distinguer plusieurs entités cliniques. Bien que cet examen soit normal dans la majorité des cas de DFTvc au stade initial, la présence de signes neurologiques subtils peut grandement faciliter l’identification du diagnostic. L’examen mettra notamment en évidence plusieurs signes pouvant être associés à la DFT dont le parkinsonisme, des troubles oculomoteurs et des signes de dégénération des motoneurones supérieurs (hyperréflexie, hypertonie, spasticité, signes de Babinski et de Hoffmann) et inférieurs (faiblesse, atrophie, fasciculation et hypo-réflexie). La dysarthrie et la dysphagie suggèrent cependant une implication du bulbe rachidien et sont associées à la SLA plutôt qu’à la DFTvc [12]. D’autres signes, non spécifiques de la DFT, pourront également être présents, dont des signes de relâchement frontal, comme les réflexes d’agrippement palmaire et palmomentonnier. Si présents, ces signes dirigeront fortement vers un diagnostic de dégénérescence frontotemporale plutôt que vers un DPP.

Le parkinsonisme est observé dans 25 à 80 % des cas de DFT [13]. La bradykinésie ou l’akinésie, la posture ou la démarche parkinsonienne et la rigidité sont plus communes dans la DFT, alors que les tremblements le sont moins. Au contraire, lorsqu’ils sont symétriques, la bradykinésie, le tremblement et la rigidité peuvent être associés à des effets indésirables des médications des DPP. Il est important de rappeler que certains DPP peuvent aussi être associés à des anomalies mineures à l’examen neurologique. Ces anomalies peuvent être secondaires à la maladie (ex. “soft-signs” neurologiques en schizophrénie) ou le plus souvent secondaires à la médication psychiatrique comme le parkinsonisme dû aux antipsychotiques [14].

D’autres éléments seront plus suggestifs d’un syndrome parkinsonien lié aux tauopathies. Une rigidité asymétrique, un phénomène du membre étranger et une apraxie suggèrent la possibilité d’une dégénérescence corticobasale. La paralysie supranucléaire progressive sera, quant à elle, suspectée lors d’absence de regard vers le haut ou, plus précocement, avec une perte du nystagmus optocinétique ou un ralentissement de saccades vers le bas. Des signes pseudo-bulbaires y sont aussi parfois associés.

Évaluation cognitive au chevet

Aucune évaluation cognitive au chevet distingue systématiquement les DPP et la DFTvc. Le Mini Mental State Examination (MMSE) a souvent un score dans la normale au début dans les cas de DFTvc [15]. Le Montreal Cognitive Assessment (MoCA) permet d’identifier la DFTvc, toutefois sa capacité à la distinguer des DPP est incertaine [16]. Certaines particularités subtiles dans l’évaluation des fonctions exécutives sont plus utiles cliniquement, puisqu’elles sont fréquemment vues en DFT. Des outils comme le Frontal Assessment Battery (FAB), la séquence motrice de Luria et l’Institute of Cognitive Neurology Frontal Screening (IFS) sont donc intéressants [17], cependant il n’est pas possible de se fier seulement à la performance globale pour le diagnostic différentiel.

Évaluation neuropsychologique

L’évaluation neuropsychologique est utile chez les patients ayant une haute réserve cognitive ou dont les atteintes sont légères. L’attention ou les fonctions exécutives sont souvent déficitaires, mais peu spécifiques, pour la DFTvc [18]. La fluence verbale, le trail making test (B), la tâche de Stroop, l’empan numérique inversé et le test de complétion de phrases de Hayling aident à mesurer ces domaines cognitifs [19]. Les dysfonctions exécutives des DPP s’améliorent habituellement lorsque leur symptomatologie diminue, ce qui n’est pas le cas en présence de DF Tvc. Des évaluations longitudinales plutôt que ponctuelles sont donc recommandées.

Cognition sociale

Les déficits de cognition sociale sont une partie intégrante de la DFTvc et constituent l’un des critères diagnostiques du DSM-5. La cognition sociale contient toutes les aptitudes intellectuelles requises pour participer et communiquer efficacement dans des situations sociales (ex. théorie de l’esprit, reconnaissance des expressions faciales). Elle peut être mesurée via, entre autres, le test des visages d’Ekman et le Social Cognition and Emotional Assessment (SEA) et par les corps en entier sans visage (bodily expressive action stimulus test, BEAST) [20]. Le NIC-FTD recommande l’intégration d’au moins un test de cognition sociale dans la batterie neuropsychologique. Les tests de reconnaissance faciale semblent avoir une bonne performance sans être trop coûteux en temps.

Imagerie anatomique

L’imagerie structurelle fait partie intégrante de l’évaluation de la DFTvc. Idéalement, celle-ci devrait être la première forme d’imagerie dans l’investigation d’une DFT. La spécificité du diagnostic de DFTvc augmente de 82 à 95 % en présence d’atrophie frontale ou temporale antérieure [21]. Une atrophie cérébrale peut également être présente avec certains DPP. Toutefois, elle est mise en évidence lors de la comparaison de groupes plutôt que la comparaison d’individus et devrait être non spécifique à la revue de l’imagerie [22]. L’IRM est davantage recommandée que la tomo-densitométrie (CT) [23]. Des techniques volumétriques automatisées, comme l’analyse de volumétrie par voxel, semblent intéressantes, en revanche, il n’est pas prouvé que ces techniques soient meilleures que l’utilisation d’échelles visuelles semi-standardisées (par exemple, Global Cortical Atrophy) [24]. Étant donné que l’usage des échelles semi-standardisées en radiologie fluctue beaucoup d’un site à l’autre, le neurologue a un rôle clé dans la revue de l’imagerie cérébrale pour identifier des zones d’atrophie régionale suggestives de DFT qui peuvent avoir été manquées dans la revue radiologique.

Imagerie nucléaire (Fig. 1)

La TEP au 18F-fluorodésoxyglucose (TEP-FDG) est recommandée dans les cas de suspicion de DFTvc si l’imagerie structurelle ne confirme pas le diagnostic. Cette modalité d’imagerie permet de détecter jusqu’à 50 % des cas non identifiés par l’IRM [25]. Elle est particulièrement utile dans les cas ambigus. Cependant, jusqu’à 40 % des DPP évalués en clinique de mémoire ont des anomalies légères à la TEP-FDG [26]. Pour les cas ambigus, une TEP-FDG normale suggère d’exclure le diagnostic de DFTvc, bien que les cliniques spécialisées préfèrent parfois la répéter dans le temps si les symptômes sont fortement suggestifs de DFTvc [27]. Lorsque le seul support objectif d’un diagnostic de DFTvc est une TEP-FDG modestement positive, il faut reconsidérer la possibilité d’un DPP. L’imagerie TEP-amyloïde contribue à l’exclusion de la démence de type Alzheimer lorsque négative. Elle n’aide toutefois pas à la distinction entre DFTvc et le DPP [28]. Il n’existe malheureusement pas de traceur TEP pour le Tau ou le TDP-43 qui ait une affinité suffisante pour les dégénérescences frontotemporales lobaires [29].

Ponction lombaire et marqueurs sériques

Les biomarqueurs du liquide céphalo-rachidien (LCR) sont des outils prometteurs pour diagnostiquer les DFT et leurs sous-types. À l’heure actuelle, toutefois, leur rôle se limite principalement à l’exclusion de la démence de type Alzheimer. À cet égard, les marqueurs de la protéine Tau, de la protéine tau phosphorylée et de l’amyloïde-ß42 seront à privilégier [30]. L’amyloïde-ß42 est généralement normale en DFTvc, alors que la protéine tau est normale ou élevée. Ainsi, l’augmentation de la protéine tau sans l’amyloïde-ß42 peut suggérer une DFTvc [31].

L’accumulation de neurofilaments à chaîne légère (NfL) pourrait aider à distinguer DPP et DFTvc. Ces neurofilaments constituent le squelette axonal. Leur élévation dans une ponction lombaire indique une neurodégénérescence. Un tel processus est évocateur d’une maladie comme la DFTvc plutôt qu’un DPP [32]. Comme le taux sérique est corrélé avec le taux du LCS, il pourrait éventuellement être utilisé afin d’éviter une ponction lombaire [33] ; toutefois, ce test nécessitera une meilleure caractérisation des valeurs normales chez les patients vieillissants ayant des troubles psychiatriques sévères.

Analyse génétique

Environ 30 à 50 % des patients atteints de DFTvc ont une histoire familiale positive, et un mode de transmission autosomique dominant est retrouvé dans 10 à 27 % des cas [34]. L’historique familial devrait inclure non seulement la DFT, mais aussi la maladie de Parkinson, la SLA, la maladie d’Alzheimer (il n’est pas rare que les patients avec DFT diagnostiqués il y a plus de 10 ans aient reçu un diagnostic d’Alzheimer erroné) et les changements psychiatriques tardifs de nature incertaine.

Les mutations de GRN et de MAPT sont généralement retrouvées chez les patients avec une histoire familiale, mais l’expansion de C9orF72 peut être identifiée chez 3-5 % des cas de DFTvc d’allure sporadique. Cette dernière peut se présenter sous la forme de symptômes de DFT, de SLA ou de DPP (MAB, trouble dépressif caractérisé, trouble obsessionnel compulsif) des années avant le diagnostic formel de DFTvc [3]. Étant donné la proportion significative de mutations C9orF72, et parfois GRN, identifiées chez les cas présentant des formes en apparence sporadique, le consortium recommande maintenant de dépister génétiquement tous les patients atteints d’une DFTvc confirmée. Le test pour l’expansion du gène C9orF72 est également à considérer chez ceux avec de nouveaux épisodes psychotiques ou maniaques à un âge tardif et qui ont une histoire familiale de démence précoce ou de SLA.

Discussion

Le diagnostic de DFTvc est un défi clinique. Les symptômes communs avec le DPP ainsi que de l’absence de marqueurs biologiques compliquent l’établissement d’un diagnostic définitif. Les recommandations cliniques préconisées par le NIC-FTD sont présentées sur la figure 2.

Certaines des mesures proposées sont déjà mises en place dans les milieux cliniques, alors que d’autres demanderont des changements dans les pratiques courantes. L’inclusion d’au moins un test de cognition sociale est un exemple notoire. L’utilisation d’échelles visuelles d’atrophie validées et les analyses volumétriques sont suggérées pour l’IRM. Le rôle de la TEP-FDG dans l’exclusion du diagnostic de DF Tvc est aussi souligné, ainsi que la possibilité de faux positifs dans un contexte de DPP. Le rôle des marqueurs du LCS et sériques (particulièrement le Tau, l’amyloïde-ß42 et les NfL) est souligné. Enfin, le dépistage de l’expansion C9orF72 a été discuté. Ce test est recommandé comme test diagnostique lorsque la DFTvc est possible ou probable ou que la suspicion clinique est forte.

Certains cas restent ambigus malgré une approche exhaustive. Le suivi longitudinal est alors essentiel. Les cas de DFTvc non progressive, touchant le plus souvent des hommes avec peu d’atteinte cognitive, sont parmi les plus difficiles à cerner. Ces patients doivent être orientés vers des cliniques psychiatriques spécialisées pour une évaluation complémentaire. La DFT est une maladie relativement rare, ainsi le développement de techniques diagnostiques demandera un effort international de validation. Le NIC-FTD vise à développer une base de données commune pour la recherche de biomarqueurs. La distribution des présentes recommandations cliniques permettra de systématiser la détection de la DFTvc et d’éviter les faux négatifs. Idéalement, à long terme, un algorithme clinique robuste sera développé pour le diagnostic de la DFTvc.