Résumé
L’encéphalite est un syndrome caractérisé par des troubles neurologiques secondaires à une inflammation du cerveau, le plus souvent d’origine infectieuse ou auto-immune. Son diagnostic syndromique repose sur des critères cliniques, biologiques, radiologiques et neurophysiologiques précis. Le diagnostic étiologique des encéphalites infectieuses nécessite une approche multimodale systématique visant à rechercher les causes sporadiques les plus fréquentes et certaines causes selon le contexte (immunodépression, facteurs géographiques, épidémiques, présentation clinique). L’analyse du liquide cérébrospinal par technique de PCR constitue la pierre angulaire du diagnostic étiologique, en association avec les prélèvements sériques. Les anomalies observées en neuroimagerie ou en électroencéphalographie peuvent orienter le diagnostic vers une étiologie infectieuse ou auto-immune. L’apport de la métagénomique sur le liquide cérébrospinal et sur les prélèvements de tissus semble prometteur, mais sa place dans l’algorithme diagnostique des encéphalites reste à préciser.
Abstract: Infectious encephalitis: what tools for diagnosis?
Encephalitis is a syndrome characterized by inflammation of the brain, typically stemming from infectious or autoimmune causes. Diagnosis relies on specific criteria, and determining the etiology involves a systematic multimodal approach. This approach aims to investigate both the most common sporadic causes and those specific to the context (such as immunodeficiency, geographic factors, epidemics, and clinical presentation). The cornerstone of etiological diagnosis involves analyzing cerebrospinal fluid using PCR technique, complemented by serum samples. Abnormalities identified through neuroimaging or electroencephalography can provide valuable insights, guiding the diagnosis toward an infectious or autoimmune origin. While metagenomics shows promise in analyzing cerebrospinal fluid and tissue samples, its precise role in the diagnostic algorithm for encephalitis is yet to be defined.
Introduction
L’encéphalite est un syndrome caractérisé par des troubles neuro-logiques secondaires à une inflammation du cerveau, le plus souvent d’origine infectieuse ou auto-immune [1]. Moins fréquemment, elle peut être secondaire à des causes néoplasiques, métaboliques ou toxiques. Ce syndrome, bien que relativement rare, revêt une importance significative en raison de son potentiel à provoquer des complications neurologiques graves et parfois mortelles.
Les encéphalites se manifestent par une encéphalopathie d’installation aiguë ou subaiguë (troubles du comportement, confusion, coma) et des manifestations variées, associant fièvre, céphalées, convulsions et/ou signes neurologiques focaux [2].
La présentation clinique peut varier considérablement en fonction de l’agent pathogène responsable et des caractéristiques individuelles. Certains types d’encéphalites sont sporadiques, telle l’encéphalite herpétique. D’autres encéphalites peuvent survenir chez certaines populations à risque, dans certaines régions endémiques ou sous forme d’épidémies, suscitant des préoccupations de santé publique.
Cet article vise à offrir une vue d’ensemble des encéphalites, en mettant en lumière leur nature complexe et les enjeux qu’elles posent en termes d’épidémiologie, de diagnostic et de prise en charge. Nous explorerons les développements récents dans le diagnostic de ces affections, en mettant l’accent sur les recommandations. La compréhension approfondie de ces méthodes diagnostiques est cruciale pour un diagnostic précoce, facilitant ainsi la mise en place de stratégies thérapeutiques appropriées pour limiter les séquelles neurologiques.
Épidémiologie
L’encéphalite virale est une inflammation du parenchyme cérébral, le plus souvent secondaire à une infection. Les données épidémiologiques d’Europe et d’Amérique du Nord indiquent qu’environ 40 % des encéphalites infectieuses chez la population adulte ont une origine virale [3–5]. Les causes infectieuses non virales surviennent en particulier chez les patients immunodéprimés : Mycobacterium tuberculosis, responsable d’environ 5 % des cas d’encéphalites de l’adulte, Listeria monocytogenes, ainsi que Toxoplasma gondii et Cryptococcus neoformans. Les causes non infectieuses d’encéphalite comprennent des causes auto-immunes, qui représentent 15-20 % des étiologies. L’étiologie des encéphalites reste inconnue dans 30-35 % des cas [3–5].
Les études épidémiologiques européennes récentes montrent que le virus herpès simplex (HSV) reste la cause virale sporadique principale, représentant environ 20 % des étiologies chez les adultes immunocompétents [4]. Dans une cohorte française récente, le virus HSV (25 %), le virus varicella-zoster (VZV, 11 %) et le virus de la méningoencéphalite à tiques (TBEV, 6 %) représentent les trois étiologies virales les plus fréquentes et regroupent plus de 60 % des causes identifiées [4]. L’entérovirus est une autre cause fréquente d’encéphalite, représentant 5 % des cas, principalement chez les jeunes.
D’autres causes virales, telles que les arboviroses, doivent être évoquées en fonction de la région géographique et de la saison. Le virus du Nil occidental (West Nile virus, WNV), et dans de nombreux continents, survient de manière saisonnière et peut être associé à une maladie neuroinvasive grave, notamment chez le sujet âgé et immunodéprimé. D’autres arbovirus, tels que les virus Zika ou de la Dengue, doivent être systématiquement suspectés lors d’épidémies dans des zones géographiques spécifiques ou chez des voyageurs ayant séjourné dans des zones à risque.
L’encéphalite virale chez les patients immunodéprimés se caractérise par une présentation fréquemment atypique et des agents pathogènes opportunistes nécessitant bilan diagnostique spécifique complémentaire. Le VZV est la première étiologie identifiée chez les patients immuno-déprimés, représentant environ 10 % des causes identifiées. L’encéphalite à HSV chez l’immunodéprimé peut se présenter de manière atypique et est associée à un moins bon pronostic. Les autres virus à considérer systématiquement chez l’immunodéprimé incluent le cytomégalovirus (CMV), les virus herpès humains (HHV) -6 et -7, le virus de la chorioméningite lymphocytaire (LCMV), et le virus John Cunningham (JC). Des symptômes encéphaliques dus aux virus de la rougeole ou des oreillons peuvent être observés chez des patients adultes immunodéprimés ou non vaccinés. Enfin, Sars-CoV-2 et les virus respiratoires (virus Influenza notamment) peuvent être pourvoyeurs de manifestations neuro-logiques inflammatoires aiguës. Les coinfections virales, caractérisées par la présence de plusieurs pathogènes chez un même patient, sont présentes chez environ 10 % des patients immunodéprimés admis pour encéphalite, justifiant une approche diagnostique exhaustive systématique.
Diagnostic
L’encéphalite répond à des critères diagnostiques précis qui ont été développés au cours des 10 dernières années, afin d’harmoniser la définition de ce syndrome dans les études épidémiologiques (Fig. 1) [1, 2]. Le tableau clinique est dominé par l’installation d’une encéphalo-pathie aiguë ou subaiguë (troubles du comportement, confusion, coma) et des manifestations variées et inconstantes, associant fièvre, convulsions et/ou signes focaux. Des présentations cliniques atypiques de l’encéphalite peuvent survenir chez des patients immunodéprimés, tels que les personnes séropositives au VIH, ou après une greffe de moelle osseuse ou d’organe solide. Le diagnostic étiologique des causes infectieuses est primordial, car il conditionne la précocité du traitement anti-infectieux adapté et le pronostic neurologique.
Le diagnostic différentiel de l’encéphalite infectieuse est difficile et les patients atteints d’autres affections telles que l’encéphalopathie septique, toxique ou métabolique peuvent présenter des symptômes cliniques similaires à ceux d’une encéphalite virale. Les autres diagnostics différentiels sont notamment les accidents vasculaires cérébraux, les tumeurs, les méningites et les abcès intracérébraux ou épiduraux. Trois examens complémentaires sont essentiels pour confirmer l’inflammation cérébrale et pour s’orienter sur le diagnostic étiologique : l’analyse du liquide cérébrospinal (LCS) par ponction lombaire, l’imagerie cérébrale et l’électroencéphalogramme.
Figure 1 – Encéphalite aiguë : diagnostic syndromique.
LCS : liquide cérébrospinal ; IRM : imagerie par résonance magnétique ;
EEG : électroencéphalogramme.
LCS
L’analyse LCS est primordiale, car elle permet d’éliminer une méningite aiguë bactérienne et d’orienter le bilan étiologique (Tab. 1). Le LCS des encéphalites est typiquement clair avec une hypercellularité (≥ 5 cell/mm3) et une hyperprotéinorachie (protéinorachie > 0,4 g/l), qui sont néanmoins inconstantes. La glycorachie est variable selon l’étiologie, elle est le plus souvent normale au cours des encéphalites virales et auto-immunes. Elle est souvent abaissée dans les causes bactériennes subaiguës (exemple : Mycobacterium tuberculosis) ou fongiques (exemple : Cryptococcus neoformans). Le bilan diagnostique biologique (sang, LCS) envisageant les causes les plus fréquentes de manière globale et selon le terrain ou certains facteurs épidémiologiques est résumé dans le tableau 2.
PCR et métagénomique
La PCR dans le LCS pour HSV, VZV et entérovirus est systématique, car ces trois agents pathogènes représentent plus de 50 % des virus identifiés dans les études épidémiologiques. Des études microbiologiques supplémentaires peuvent être nécessaires en fonction du contexte épidémique, de la région géographique et de la saison, ainsi que chez les patients immunodéprimés ou non vaccinés. Chez les patients atteints d’encéphalite herpétique, une première PCR négative du LCS peut être observée dans jusqu’à 5 % des cas, principalement si l’analyse du LCS est réalisée précocement (c’est-à-dire dans les 4 jours) après le début des symptômes neurologiques [6]. Dans les encéphalites virales, les neurones jouent un rôle actif dans la réponse antivirale, en produisant de l’interféron. Bien qu’il ne soit pas spécifique d’un virus particulier, l’évaluation de l’interféron-alpha dans le LCS est un biomarqueur suggérant une origine virale.
Récemment, de nouvelles approches de diagnostic rapide par PCR multiplex ont été développées, détectant simultanément des bactéries (H. influenzae, N. meningitidis, L. monocytogenes, S. agalactiae, S. pneumoniae, H. influenzae), des virus (HSV-1, HSV-2, CMV, VZV, EBV, HHV6, entérovirus) et des levures (Cryptococcus neoformans) sur un échantillon de LCS. Malgré leur automatisation, le faible volume de LCS requis et leur spécificité satisfaisante, ces tests multiplex restent coûteux et manquent de sensibilité (possibles faux négatifs), notamment pour les causes virales [7]. Ils ne doivent donc pas se substituer aux PCR conventionnelles, notamment pour les causes virales justifiant un traitement spécifique (HSV, VZV, CMV). Les tests microbiologiques de routine peuvent ne pas être suffisants pour détecter les agents pathogènes neuroinvasifs. L’approche métagénomique (séquençage de nouvelle génération), réalisée sur des échantillons de LCS ou de biopsie cérébrale ou méningée, peut fournir des informations supplémentaires dans certains cas. En effet, les virus peuvent être indétectables dans le LCS et présents uniquement dans le parenchyme cérébral [8]. Ces nouveaux outils sont également susceptibles d’aider à la surveillance épidémiologique, en détectant des épidémies de virus émergents.
Autres examens biologiques
Divers autres tests biologiques peuvent être utilisés pour documenter une infection virale en dehors du LCS. Des tests sérologiques et PCR seront réalisés de manière orientée en présence de symptômes extra-neurologiques. Les examens les plus fréquents incluent les PCR sur prélèvements respiratoires nasopharyngés ou profonds, les prélèvements sanguins et les prélèvements de selles. Un bilan immunologique sur prélèvements sériques est systématique en cas de suspicion d’encéphalite auto-immune.
IRM
L’imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale, si elle est réalisable, est l’imagerie de première ligne à effectuer chez les patients suspects d’encéphalite et doit inclure des séquences de diffusion, FLAIR, T2*, et T1 avec et sans gadolinium, ainsi que des séquences veineuses et artérielles [1, 2]. La tomodensitométrie avec produit de contraste peut être envisagée pour les patients instables ou ceux présentant une contre-indication absolue à l’IRM, afin d’exclure les urgences neurochirurgicales, les abcès intracrâniens et les complications cérébrovasculaires. Cependant, la tomodensitométrie manque de sensibilité pour la détection des anomalies du parenchyme cérébral chez les patients atteints d’encéphalite aiguë.
Des motifs caractéristiques en IRM peuvent aider à définir des étiologies infectieuses et auto-immunes spécifiques (Fig. 2). L’IRM peut montrer des motifs d’infections virales, tels que l’atteinte temporale focale, caractéristique de l’encéphalite herpétique (motif « HSV » Fig. 2, panneau A). En revanche, l’absence de lésion parenchymateuse (motif « Normal », Fig. 2, panneau B), une atteinte bilatérale des lobes temporaux médiaux (motif « Limbique », Fig. 2, panneau C), ou des lésions étendues de la substance blanche (motif « Démyélinisation », Fig. 2, panneau D) en séquence FLAIR suggèrent une étiologie auto-immune. Les études en IRM sont également de plus en plus utilisées pour caractériser le pronostic des patients.
Figure 2 – Motifs lésionnels (imagerie pondérée en FLAIR) observés au cours des encéphalites en neuroimagerie.
A. Une présentation typique de l’encéphalite herpétique (HSV ou herpès simplex virus), montrant un hypersignal asymétrique affectant principalement la substance grise des lobes frontaux et temporaux.
B. Une IRM « normale » chez un patient atteint d’encéphalite auto-immune à anticorps anti-NMDA-récepteur.
C. Hypersignal bilatéral et symétrique affectant la partie médiale des lobes temporaux chez un patient atteint d’encéphalite limbique auto-immune.
D. Lésions diffuses démyélinisantes de la substance blanche chez un patient atteint d’encéphalite aiguë disséminée.
EEG
L’électroencéphalogramme (EEG) peut aussi fournir des informations diagnostiques et pronostiques chez les patients atteints d’encéphalite aiguë. Bien que la focalisation puisse suggérer une inflammation/lésion cérébrale, la plupart des anomalies EEG chez les patients atteints d’encéphalite ne sont pas spécifiques des causes sous-jacentes. Les crises ou l’état de mal épileptique infraclinique doivent être systématiquement écartées à la phase aiguë.
Biopsie cérébrale
La biopsie cérébrale est rarement pratiquée en raison de sa complexité et des risques associés et doit être discutée au cas par cas en réunion pluridisciplinaire. Elle permet dans les cas d’encéphalites avec lésions parenchymateuses focales sans élément d’orientation, en cas d’effet de masse et/ou chez les patients immunodéprimés. Outre les techniques diagnostiques usuelles, les échantillons de tissu cérébral peuvent être utilisés en métagénomique avec une rentabilité semblant bien supérieure à celle observée sur le LCS [9].
Quand penser à une encéphalite auto-immune ?
Les encéphalites auto-immunes partagent des caractéristiques cliniques similaires avec les encéphalites virales. Le diagnostic d’encéphalite auto-immune doit être évoqué devant un tableau clinique évocateur ou en l’absence d’étiologie évidente après une exclusion raisonnable des causes virales sporadiques les plus fréquentes (HSV, VZV, entérovirus notamment). Les signes cliniques associés à l’étiologie auto-immune incluent l’installation subaiguë ou chronique, l’existence de troubles de mémoire ou psychiatriques, l’absence de comorbidités et l’absence d’inflammation importante du LCS (< 50 globules blancs/mm3, protéinorachie < 0,5 g/l) [10]. Elles constituent parfois un syndrome paranéoplasique, qui peut précéder ou révéler la pathologie tumorale.
Le diagnostic dépend de l’identification des autoanticorps dans le LCS et/ou le sérum. Le type d’autoanticorps détermine généralement le phénotype clinique, et dans certains cas (comme l’encéphalite à anticorps anti-NMDAR), il existe une corrélation entre les titres d’anticorps et la gravité de la maladie. Le LCS et le sérum doivent être systématiquement testés pour les anticorps neuronaux chez les patients suspects d’encéphalite auto-immune : dans certains cas, l’analyse d’échantillons de sérum isolés peut conduire à des résultats faussement positifs, tandis que dans d’autres cas, le test sérique peut être plus sensible que le test du LCS (par exemple, l’encéphalite associée aux anticorps anti-LGI1). L’identification des autoanticorps est également importante pour préciser le pronostic.
Conclusion
L’encéphalite est un syndrome caractérisé par des troubles neurologiques secondaires à une inflammation du cerveau, le plus souvent d’origine infectieuse ou auto-immune. Son diagnostic syndromique repose sur des critères précis et plusieurs études épidémiologiques récentes ont permis de préciser le spectre étiologique de ce syndrome. Le diagnostic étiologique des causes infectieuses est primordial, car il conditionne la précocité du traitement anti-infectieux adapté et le pronostic. Il nécessite une approche multimodale systématique, visant à rechercher les causes sporadiques les plus fréquentes et certaines causes selon le contexte (immunodépression, facteurs géographiques, épidémiques, présentation clinique). Les causes auto-immunes, plus rares, doivent être évoquées devant un tableau évocateur ou en l’absence d’orientation étiologique évidente. L’analyse du LCS par technique de PCR constitue la pierre angulaire du diagnostic étiologique, en association avec les prélèvements sériques. Les anomalies observées en neuroimagerie ou en électroencéphalographie peuvent orienter le diagnostic vers une étiologie infectieuse ou auto-immune. L’apport de la métagénomique sur le LCS et sur les prélèvements de tissus semble prometteur, mais sa place dans l’algorithme diagnostique des encéphalites reste à préciser.n
L’auteur déclare être financé par le ministère de la Santé et par LFB pour des projets de recherche sur les encéphalites.
Bibliographie
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