Hormones mâles et sclérose en plaques chez la femme

 

Le dimorphisme sexuel de la SEP sur le plan clinique

La SEP est actuellement considérée comme une cause majeure de handicap d’origine non traumatique chez l’adulte jeune. En France, plus de 115 000 personnes en sont atteintes. Soixante-dix pour cent d’entre elles ont connu un début de maladie entre 25 et 35 ans (www.arsep.org/fr). La SEP est décrite comme une pathologie démyélinisante et neurodégénérative du système nerveux central avec une prévalence de 50 à 300 cas pour 100 000 individus. Elle existe sous deux modes évolutifs. La SEP rémittente, la plus fréquente, représente 85 % des cas au début de la maladie et évolue sous forme de poussées, se traduisant par l’apparition de symptômes neurologiques en quelques heures ou quelques jours. Ces symptômes sont souvent associés à une fatigue extrême et inhabituelle, évocatrice du diagnostic. Ils peuvent aller de troubles sensitifs ou visuels à une paralysie faciale, des troubles de la parole ou des troubles de l’équilibre en fonction de la région du système nerveux central atteinte. Ces symptômes disparaissent totalement ou partiellement en quelques semaines. L’autre forme est dite progressive primaire. Elle ne représente que 15 % des cas, apparaît généralement après 40 ans et correspond à une aggravation lente et continue des symptômes neurologiques, sans poussée ni rémission.
La SEP est essentiellement féminine avec un sexe-ratio de 1 homme pour 3 femmes. Si l’évolution de la maladie est propre à chaque patient, la forme rémittente se transforme classiquement, après plusieurs années, en une forme dite progressive secondaire. Dans ce cas, les symptômes neurologiques s’aggravent régulièrement sans plus aucune rémission. Chez les hommes, la progression vers le handicap est souvent plus rapide et plus sévère que chez les femmes et les déficits cognitifs sont aussi plus prononcés [1].

Les hormones sexuelles : leurs effets dans le contexte de la démyélinisation du système nerveux central

La prise en charge de la SEP et les besoins thérapeutiques actuels

Les molécules actuellement utilisées chez des personnes atteintes de SEP ont des propriétés anti-inflammatoires, immunomodulatrices ou immunosuppressives. Elles sont efficaces sur la forme rémittente puisqu’elles diminuent le nombre et la sévérité des poussées inflammatoires. Néanmoins, leur impact sur l’apparition de la forme progressive secondaire reste limité, car elles sont incapables de favoriser la régénération de la myéline détruite. Encore appelée remyélinisation, cette régénération est un processus spontané de réparation du tissu à l’issue d’un épisode de démyélinisation. Elle comporte le recrutement et la prolifération de cellules spécifiques, les progéniteurs d’oligodendrocytes, au niveau de la région démyélinisée, puis la différenciation de ces cellules en oligodendrocytes immatures qui deviennent ensuite des oligodendrocytes matures capables de remyéliniser les axones. Alternativement, des oligodendrocytes épargnés lors de l’épisode inflammatoire sont aussi proposés pour participer à la remyélinisation. Avec le temps, l’environnement lésionnel tend à devenir hostile à la régénération spontanée qui finit par échouer.

Les molécules remyélinisantes

De nombreuses molécules candidates ont été proposées au cours des dernières années pour leurs propriétés pro-myélinisantes démontrées dans des modèles animaux de démyélinisation du système nerveux central. Un certain nombre d’entre elles font l’objet d’essais cliniques, dont les résultats restent cependant pour l’instant plutôt décevants, peut-être en raison de leur incapacité à moduler favorablement l’environnement inflammatoire de la région démyélinisée [2].

La place actuelle des hormones sexuelles

Étant donné le dimorphisme sexuel observé pour la SEP sur le plan clinique, les hormones sexuelles ont suscité l’intérêt de plusieurs équipes de recherche qui ont alors utilisé divers modèles animaux de démyélinisation du système nerveux central. Les estrogènes se sont révélés avoir des propriétés neuroprotectrices, anti-inflammatoires et remyélinisantes chez les animaux femelles en se fixant sur deux types de récepteurs appelés ERα et Erβ. Ces récepteurs sont détectables à la surface de certaines des cellules présentes dans l’aire démyélinisée, en particulier les astrocytes (l’une des populations de cellules inflammatoires du tissu nerveux) et les oligodendrocytes (les cellules myélinisantes) [3, 4]. Les androgènes sont pour leur part avant tout capables de réguler l’immunité périphérique via leur principal récepteur AR, le récepteur des androgènes, qui confère à ces hormones une partie de leurs propriétés neuroprotectrices et anti-inflammatoires chez les animaux mâles. De plus, chez ces derniers, le puissant effet remyélinisant des androgènes a aussi été démontré plus récemment [5, 6]. L’ensemble de ces données a ainsi suscité la mise en place d’essais cliniques chez des femmes et des hommes atteints de SEP rémittente en utilisant respectivement l’estriol – un estrogène exclusivement détecté au cours de la grossesse – et la testostérone, la principale hormone mâle [7, 8].

Que connaissait-on, jusqu’à récemment, des bénéfices des hormones femelles chez les mâles et des hormones mâles chez les femelles ?

Bien que l’environnement hormonal des femmes et des hommes soit de toute évidence très différent, il ne peut être restreint à l’existence de taux élevés d’androgènes chez les hommes et de taux fluctuants d’estrogènes et de progestérone chez les femmes. En effet, les hommes produisent aussi des estrogènes en particulier dans le cerveau où l’on détecte des taux importants d’aromatase, l’enzyme qui permet de convertir la testostérone en estrogènes. De même, les femmes produisent aussi des androgènes, bien qu’en quantité très réduite comparée aux hommes.
Dans les modèles animaux de démyélinisation, l’administration prophylactique d’estrogènes à des mâles réduit l’incidence et la sévérité des symptômes neurologiques. Par ailleurs, certaines activités de la testostérone conduisant à ses effets remyélinisants nécessitent l’activité de l’aromatase chez ces animaux [9].
Chez les souris femelles démyélinisées, l’administration préventive d’androgènes a été effectuée dans un modèle de démyélinisation qui permet d’étudier les effets des molécules candidates sur le système immunitaire périphérique. Les données indiquent que les hormones mâles exercent un contrôle bénéfique sur les sécrétions de cytokines pro- et anti-inflammatoires par les lymphocytes T et préviennent le contact entre les lymphocytes T et les astrocytes responsables de la production de molécules pro-inflammatoires [10].

Qu’en est-il du récepteur des androgènes AR dans le système nerveux central démyélinisé des femelles ?

Une expression élevée du récepteur AR a été récemment mise en évidence dans les tissus démyélinisés d’animaux femelles [11]. Ce récepteur est majoritairement observé dans une population de cellules inflammatoires, les cellules microgliales qui sont les macrophages résidents du système nerveux central. Les astrocytes et les oligodendrocytes expriment, pour leur part, une quantité beaucoup plus réduite de ce récepteur suggérant que les androgènes ont vraisemblablement un rôle prépondérant dans les cellules microgliales chez les femelles démyélinisées.
De façon tout à fait inattendue, l’utilisation du même modèle de démyélinisation chez des animaux mâles montre que la région démyélinisée ne présente qu’une expression très réduite du récepteur AR dans tous les types cellulaires précédemment mentionnés. Le seul point commun aux animaux mâles et femelles reste la forte expression du récepteur AR dans les neurones des tissus démyélinisés.
Encore plus remarquable, dans les tissus humains post-mortem dérivés de femmes et d’hommes atteints de SEP, les plaques de démyélinisation observées dans le cerveau montrent le même dimorphisme avec notamment une expression de AR significativement plus élevée chez les femmes que chez les hommes dans la microglie résidente et/ou les macrophages infiltrant le système nerveux central.

Quel est le rôle des androgènes dans le système nerveux central démyélinisé des femelles ?

Les animaux modèles ont permis de montrer que l’un des produits de conversion de la testostérone, la dihydrotestostérone ou DHT, qui possède une activité plus puissante que la testostérone elle-même après s’être fixée sur son récepteur AR, induit un effet bénéfique sur plusieurs étapes du processus de remyélinisation chez les femelles. Ainsi, la DHT favorise la différenciation des progéniteurs des oligodendrocytes en oligodendrocytes immatures, puis la maturation de ces derniers en oligodendrocytes myélinisants. Elle diminue aussi la densité des cellules microgliales présentes dans la lésion et augmente la proportion de la sous-population de microglie exprimant l’un des marqueurs caractérisant leur état anti-inflammatoire, à savoir la protéine Arg-1. La DHT réduit enfin la densité des astrocytes qui, comme les cellules microgliales, envahissent le tissu au cours de l’épisode démyélinisant. L’effet ultime de la DHT est une augmentation de l’épaisseur des gaines de myéline autour des axones au sein de la région démyélinisée, un paramètre déterminé par le biais de la microscopie électronique. Par ailleurs, le blocage du récepteur AR à l’aide de petites molécules chimiques chez des souris femelles démyélinisées altère la remyélinisation spontanée, tandis que l’invalidation génétique de ce récepteur sélectivement dans les cellules microgliales prévient la réponse de ces cellules à la démyélinisation. En effet, chez les femelles génétiquement modifiées, la DHT devient incapable de réduire la microgliose et l’astrogliose (c’est-à-dire la réaction de la microglie et des astrocytes à toute agression du système nerveux central), de favoriser la microglie anti-inflammatoire et la remyélinisation.

Les effets des androgènes et des estrogènes sont-ils complémentaires au cours de la remyélinisation chez les femelles ?

La testostérone pouvant être convertie en estradiol sous l’action de l’aromatase présente dans le tissu nerveux, on peut se demander si les effets induits par les androgènes et les estrogènes disponibles en même temps au niveau des tissus démyélinisés chez les femelles sont complémentaires ou simplement redondants. Administrées séparément à des femelles démyélinisées, l’hormone mâle (la DHT) et l’hormone femelle (l’estradiol) ne modifient pas le nombre de progéniteurs d’oligodendrocytes détectés dans la lésion. Cependant, l’administration simultanée de ces deux molécules conduit à une augmentation des progéniteurs qui se traduit au final par une augmentation de l’une des protéines constituant la myéline, attestant de l’effet synergique des hormones mâles et femelles. Par ailleurs, si chacune de ces hormones est capable de diminuer la microgliose, seule la DHT est capable d’augmenter la sous-population de microglie exprimant le marqueur anti-inflammatoire Arg-1, ce qui reflète l’activité complémentaire des deux hormones. Enfin, si l’on empêche la testostérone d’être convertie en estradiol (en utilisant un inhibiteur de l’aromatase), la régénération spontanée de la myéline est largement réduite, démontrant que la présence des deux hormones est requise chez les femelles pour une remyélinisation optimale.

Les androgènes atténuent les handicaps neurologiques dans les deux sexes

Le modèle animal de démyélinisation dit de l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale ou plus simplement modèle EAE est à l’origine de troubles neurologiques moteurs liés à l’apparition de plaques de démyélinisation dans la moelle épinière. Les androgènes réduisent les scores de handicaps évalués sur une échelle allant de 0 à 3,5 quel que soit le sexe de l’animal. Les animaux démyélinisés ne recevant aucun traitement atteignent un score proche de 3,5 en quelques jours alors que les animaux traités par les androgènes ne dépassent pas le score 2,0. De même, chez les femelles et les mâles recevant des androgènes, l’aire occupée par la myéline est augmentée ; la détection d’un marqueur des axones endommagés – le neurofilament non-phosphorylé Smi-32 – est très significativement réduite ; l’intégrité de la barrière hématoméningée est enfin largement mieux préservée comme l’indique l’expression accrue de la protéine de jonction Claudine-5, connue pour être essentielle au maintien de l’intégrité des cellules endothéliales vasculaires constituant la barrière.

La réponse du système immunitaire aux androgènes est sexe-dépendante

Comme précédemment mentionné, l’une des différences majeures entre femelles et mâles démyélinisés est que seules les femelles expriment fortement le récepteur AR au niveau des cellules microgliales résidant dans le tissu nerveux et/ou des macrophages qui infiltrent ce tissu lors d’un épisode démyélinisant. En cohérence avec cette observation, les androgènes sont capables de réduire la densité de ces cellules et de contrôler l’état d’activation de la microglie dans le tissu démyélinisé des femelles, mais pas des mâles.
Ce dimorphisme est également observé dans les ganglions lymphatiques, organes lymphoïdes secondaires connus pour être essentiels à l’équilibre des réponses immunitaires tolérogènes ou délétères dans le système nerveux central, notamment via les cellules dendritiques. Ainsi, ces dernières, de même que les lymphocytes T effecteurs/mémoire, les effecteurs Th1 et Th17 connus pour être délétères dans le contexte de la démyélinisation et les cytokines pro-inflammatoires IFN-γ et TNFα, sont significativement diminués par l’administration d’androgènes exclusivement dans les ganglions lymphatiques des femelles démyélinisées.
L’absence d’effet des androgènes sur les cellules immunitaires présentes dans les organes lymphoïdes secondaires et le système nerveux central des mâles démyélinisés laisse penser que les effets bénéfiques induits par les androgènes chez les mâles passent majoritairement par leur activité au niveau du thymus, organe lymphoïde primaire où ces hormones sont connues pour protéger les mâles des réactions auto-immunes. À l’inverse, les androgènes agiraient majoritairement au niveau des cellules immunitaires des organes lymphoïdes secondaires et du système nerveux central chez les femelles démyélinisées.

Dimorphisme sexuel des mécanismes moléculaires contrôlés par les androgènes

En accord avec les différences observées ci-dessus à l’échelle cellulaire, l’analyse du transcriptome de la moelle épinière des femelles et des mâles démyélinisés et traités par les androgènes révèle un dimorphisme sexuel au niveau des mécanismes moléculaires impliqués dans les effets bénéfiques induits par ces hormones. Si l’expression des gènes est fortement modifiée par l’administration d’androgènes chez les mâles et les femelles et si les activités pro-myélinisantes et neuroprotectrices de ces hormones sont majeures dans les deux sexes, deux divergences sont néanmoins observées. D’abord, l’induction de l’étape ultime du processus régénératif, à savoir la synthèse de nouvelles gaines de myéline, fait appel à des gènes différant par leur nombre et leur nature chez les mâles et les femelles suggérant que les cibles thérapeutiques à privilégier pour promouvoir la remyélinisation varient selon le sexe. Par ailleurs, les gènes dont l’expression est régulée négativement par les androgènes sont majoritairement associés au système immunitaire et à l’inflammation chez les femelles, mais pas chez les mâles, confirmant l’activité anti-inflammatoire des androgènes exclusivement chez les femelles.

Conclusion

Contrairement à ce que l’on imaginait jusqu’à maintenant, les petites quantités d’androgènes produites par les femmes sont vraisemblablement nécessaires à une remyélinisation spontanée optimale. Par conséquent, l’utilisation de doses appropriées d’hormones mâles mériterait d’être considérée chez les patientes atteintes de SEP notamment lorsque le taux de ces hormones diminue. Par ailleurs, puisqu’il est actuellement admis que les réactions immunitaires compartimentées au système nerveux central sont sans doute impliquées dans la progression de la SEP, on peut se demander si le pronostic plus sévère observé chez les hommes atteints par la maladie pourrait être en partie relié à l’incapacité des androgènes à induire une réponse anti-inflammatoire appropriée dans le système nerveux central des mâles. Cette hypothèse reste encore à être démontrée, mais il semble néanmoins que le sexe des sujets atteints de SEP devrait sans doute être considéré lors de la prise en charge thérapeutique de la maladie.

Correspondance
Elisabeth Traiffort
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