L’obésité dans la narcolepsie de type 1 : pour ou contre les anti-GLP-1 ? D

D’après une présentation de Smaranda Leu, Pauline Faucher et Pauline Moreau (Paris)

Constats

L’obésité est une comorbidité particulièrement fréquente de la narcolepsie de type 1 (NT1), mais sa prise en charge reste encore insuffisamment structurée. C’est le premier constat de l’enquête présentée par Smaranda Leu auprès des centres de référence et de compétence : les pratiques sont hétérogènes et reposent encore largement sur des propositions de consultation diététique ou nutritionnelle. Environ 70 % des médecins interrogés estiment néanmoins que les agonistes du GLP-1 pourraient avoir une place dans la prise en charge de l’obésité associée à la NT1. Les principaux freins mis en évidence sont le manque d’expérience, l’absence de données spécifiques à la narcolepsie, la question du remboursement et les interrogations concernant d’éventuelles interactions avec les traitements éveillants. La chirurgie bariatrique reste une option, avec autant de réserves, notamment du fait des troubles des conduites alimentaires et du manque de données spécifiques dans la NT1.

L’enquête menée auprès des centres spécialisés de l’obésité (CSO) en France aboutit à un constat similaire. Près de la moitié des centres interrogés prend en charge des patients narcoleptiques, mais la moitié ne dispose pas d’un circuit spécifiquement organisé pour l’association « narcolepsie-obésité ». Une collaboration plus étroite entre les CSO et les centres experts de la narcolepsie apparaît donc nécessaire, d’autant plus qu’elle permet l’accès à des thérapeutiques émergentes.

Prévalence de l’obésité

La forte prévalence de l’obésité dans la NT1 pourrait relever de plusieurs mécanismes. La perte du système orexinergique pourrait intervenir dans la régulation de la prise alimentaire, de la satiété, des circuits de récompense et de la dépense énergétique. Les patients peuvent présenter une hyperphagie, une diminution de la satiété, des prises alimentaires nocturnes ou un night eating syndrome. Les données concernant la dépense énergétique restent toutefois incomplètes, notamment chez l’adulte. L’obésité s’accompagne comme par ailleurs d’un risque accru de complications métaboliques et cardiovasculaires, ainsi que de comorbidités psychiatriques.

Mécanismes d’action

Les mécanismes d’action des traitements médicamenteux de l’obésité (TMO) ne reposent pas uniquement sur une diminution de la prise alimentaire. Leur premier effet est périphérique, avec notamment un ralentissement de la vidange gastrique entraînant un rassasiement plus précoce et une sensation de plénitude pour des volumes alimentaires plus faibles. Mais leur action principale semble être centrale, au niveau hypothalamique : ils stimulent les voies anorexigènes et inhibent les voies orexigènes, ce qui diminue la sensation de faim et prolonge la satiété entre les repas. Enfin, ces traitements agissent également sur la régulation hédonique de l’alimentation, en modulant les circuits cérébraux de la récompense impliqués dans les envies et le craving alimentaire. Le tirzépatide montre ainsi, dès les premières injections, une diminution de l’activation des circuits de la récompense lors de l’exposition à des stimuli alimentaires particulièrement appétissants. Ces différents mécanismes convergent vers une réduction des apports énergétiques, estimée globalement à 400-500 kcal par jour. Les TMO ciblent aujourd’hui différentes entérohormones impliquées dans la régulation énergétique : le GLP-1 et le PYY d’origine intestinale, le GIP, ainsi que le glucagon et l’amyline. Le développement des molécules a ainsi évolué des agonistes du GLP-1, comme le sémaglutide, vers des agonistes multiples, comme le tirzépatide, qui associe une action GLP-1 et GIP, tandis que de futurs traitements pourraient également cibler le glucagon. Cette compréhension des mécanismes est particulièrement intéressante dans la NT1, où la disparition du signal orexinergique pourrait elle-même modifier les circuits hypothalamiques impliqués dans l’homéostasie énergétique et les circuits de récompense. Elle souligne toutefois que l’effet des TMO ne se résume pas à une simple diminution de la faim et que leur efficacité doit être replacée dans une prise en charge globale associant nutrition, activité physique et accompagnement comportemental.

Quid de la narcolepsie ?

La principale limite est toutefois l’absence de données spécifiques à la NT1. Les résultats de l’obésité commune ne peuvent donc pas être transposés sans précaution. Les TMO doivent toujours être associés à un accompagnement nutritionnel, comportemental et à une activité physique adaptée. La tolérance doit être particulièrement surveillée chez les patients présentant des troubles du comportement alimentaire : les effets digestifs sont fréquents et une réduction excessive des apports pourrait favoriser dénutrition et carences. La préservation de la masse musculaire constitue également un enjeu important. Enfin, l’arrêt du traitement s’accompagne d’une reprise pondérale importante, ce qui conduit à envisager ces traitements comme des thérapeutiques chroniques plutôt que comme une intervention temporaire. La chirurgie bariatrique reste une option à discuter au cas par cas.

 

Les agonistes des récepteurs à l’orexine : un miracle pour tous ? Enjeux et limites à venir

D’après une présentation de Yves Dauvilliers (Montpellier)

 

Après des années de traitements essentiellement symptomatiques, les agonistes des récepteurs à l’orexine pourraient modifier en profondeur la prise en charge de la narcolepsie de type 1 (NT1). En ciblant directement le déficit orexinergique qui caractérise la maladie, ces molécules ouvrent la voie à une approche véritablement mécanistique. C’est ce changement de paradigme qui est présenté ici, en revenant sur les premiers résultats obtenus avec les agonistes du récepteur OX2R.

Premiers résultats positifs

Les premières études chez l’Homme ont été conduites avec le danavorexton, administré par voie intraveineuse. Ces travaux ont fourni une première preuve de concept particulièrement spectaculaire : à fortes doses, les patients atteints de NT1 présentaient une nette amélioration de la vigilance, avec des latences d’endormissement très augmentées au test itératif de latence d’endormissement (TILE). Des résultats positifs ont également été observés dans l’hypersomnie idiopathique, avec une augmentation des latences au TILE, suggérant que l’intérêt de la stimulation orexinergique pourrait dépasser la seule NT1.

Résultats de phase II

Le développement de formes orales constitue cependant l’étape décisive vers une utilisation clinique. Une première étude avec un agoniste oral a montré une amélioration rapide de la vigilance, mais l’effet s’est atténué au cours des semaines suivantes et le développement a été interrompu en raison d’un signal d’hépatotoxicité (lié à la molécule elle-même et non à la voie orexinergique). Ces résultats ont néanmoins confirmé le potentiel de la stratégie. L’oveporexton, agoniste sélectif du récepteur OX2R, a ensuite permis de franchir une nouvelle étape. Les études de phase II ont notamment montré l’intérêt d’une administration en deux prises quotidiennes, l’efficacité diminuant après plusieurs heures.

Résultats de phase III

Les résultats de phase III dans la NT1 sont particulièrement encourageants. Chez des patients présentant une somnolence diurne importante, l’oveporexton augmente nettement les latences au TILE et améliore l’échelle d’Epworth. Surtout, son effet ne se limite pas à la vigilance : il contrôle parfaitement et durablement les cataplexies. Cette double action constitue l’un des arguments les plus forts en faveur d’une restauration pharmacologique du signal orexinergique.

Effets indésirables

Cette efficacité s’accompagne néanmoins de questions concernant la tolérance. L’insomnie apparaît comme l’un des effets indésirables les plus fréquents, touchant environ la moitié des patients dans les données présentées, mais elle est généralement transitoire. Une augmentation des troubles urinaires est également observée, notamment une urgenturie. Aucun signal cardiovasculaire majeur n’a pour l’instant émergé, mais les patients présentant les profils de risque les plus élevés étaient insuffisamment représentés dans les essais. Les effets à très long terme, notamment neuropsychiatriques et cardiovasculaires, restent donc à préciser.

Persistance de l’efficacité

Une autre question importante est celle de la persistance de l’efficacité. Les données disponibles à environ 1 an ne montrent pas de tachyphylaxie majeure, malgré la possibilité théorique d’une désensibilisation des récepteurs. Une réapparition de la somnolence et de la cataplexie en fin de journée pourrait toutefois justifier l’administration biquotidienne. La nécessité éventuelle d’une adaptation progressive des doses reste également à déterminer.

Recherche

La compétition industrielle devient importante : chez Alkermes, l’alixorexton (ALKS 2680), agoniste sélectif d’OX2R administré en une prise matinale, a montré en phase II dans la NT1 des effets importants sur l’Epworth et les cataplexies, avec un signal d’efficacité aux doses les plus élevées dans la NT2. Chez Takeda, l’oveporexton (TAK-861) est le composé le plus avancé dans la NT1, tandis que TAK-360 est développé spécifiquement dans la NT2 et l’hypersomnie idiopathique. Centessa évalue de son côté ORX750 dans ces mêmes indications. L’enthousiasme est donc plus mesuré lorsqu’on s’éloigne de la NT1. Dans la narcolepsie de type 2 et l’hypersomnie idiopathique, les résultats des agonistes OX2R sont beaucoup plus hétérogènes. L’absence de déficit orexinergique démontré dans ces pathologies pourrait expliquer une réponse différente et imposer des doses, des horaires ou même des molécules spécifiques.

 

Grande enquête européenne eNAP 2025 auprès des patients narcoleptiques ou hypersomniaques idiopathiques

D’après une présentation d’Anne Berton (ANC narcolepsie)

 

Menée dans 15 pays européens, l’enquête eNAP a recueilli les réponses de plus de 1 600 adultes, dont près d’un quart en France. Elle confirme la persistance d’une importante errance diagnostique : 28 % des répondants ont attendu plus de 10 ans et consulté quatre professionnels de santé en moyenne avant le diagnostic. La qualité de vie est nettement altérée, principalement par la fatigue constante, le brouillard mental et l’imprévisibilité des symptômes. Le retentissement socioprofessionnel est majeur : 65 % rapportent un impact important sur le travail ou les études, 36 % ont réduit leur activité et 16 % ne peuvent plus travailler ou étudier.

 

Perspectives thérapeutiques de la kétamine dans la cataplexie de la NT1

D’après une présentation de François Ricordeau (Lyon)

Cet exposé est parti de l’observation singulière d’un patient atteint de NT1 rapportant une disparition prolongée de ses cataplexies après consommation de kétamine. L’hypothèse a été explorée dans un modèle murin de narcolepsie : l’administration de kétamine diminuait nettement le nombre et le temps total des épisodes de cataplexie, sans modifier leur durée lorsqu’ils survenaient ni l’architecture générale du sommeil. L’effet semblerait donc porter davantage sur l’initiation de la cataplexie que sur les mécanismes de l’atonie elle-même. Antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA, la kétamine pourrait agir par modulation glutamatergique, monoaminergique et limbique, notamment sur les circuits préfrontaux et amygdaliens du traitement émotionnel.

 

Signatures distinctes des intrusions de sommeil dans la NT1 et l’hypersomnie idiopathique

D’après une présentation d’Arthur Le Coz (Paris)

Arthur Le Coz a étudié les intrusions locales d’activité lente pendant l’éveil à l’aide d’une tâche d’attention soutenue (SART) associée à un recueil répété de l’expérience subjective. Les patients atteints d’hypersomnie idiopathique rapportaient davantage de « blancs mentaux », tandis que les patients NT1 étaient moins concentrés et présentaient une densité accrue d’ondes lentes ainsi qu’une augmentation des activités thêta et delta. Des hallucinations ou illusions ont été spontanément rapportées par les patients NT1 dans environ 14 % des évaluations. Elles survenaient alors que les sujets restaient engagés dans la tâche et étaient associées à une signature corticale particulière, mais non à une intrusion identifiable de sommeil paradoxal, ni à une simple augmentation des ondes lentes.

 

Hétérogénéité et sous-estimation des symptômes psychocomportementaux dans la NT1

D’après une présentation de Laure Peter-Derex (Lyon)

Les données de l’étude ­NarcoScol-Narcovitae (174 patients comparés à 126 témoins) rappellent que la NT1 ne se résume pas à la somnolence et aux cataplexies et qu’il ne faut pas négliger les symptômes psychocomportementaux. Les patients présentaient surtout davantage de symptômes dits intériorisés par rapport aux témoins — anxiété, humeur dépressive, retrait ou somatisations — mais aussi des symptômes extériorisés, plus visibles, comme l’impulsivité, l’agressivité ou les conduites transgressives, ainsi que des difficultés attentionnelles. Près de 45 % des patients dépassaient le seuil pour les symptômes intériorisés – symptômes souvent sous-estimés par leurs proches. Quatre profils ont été identifiés : un profil globalement préservé ; un profil mixte, davantage attentionnel et comportemental ; un profil surtout intériorisé, dominé par l’anxiété, la dépression ou le retrait ; un profil de dysrégulation majeure, associant fortement symptômes intériorisés et extériorisés. Les deux derniers étaient associés à une moins bonne qualité de vie et à un pronostic professionnel plus défavorable, indépendamment de la somnolence.

 

Effet de l’oveporexton sur le sommeil nocturne dans la NT1

D’après une présentation de Lucie Barateau (Montpellier)

Les analyses secondaires des études de phase III First Light et Radiant Light ont évalué les effets nocturnes de l’oveporexton, puissant agoniste du récepteur OX2R. Une réduction initiale d’environ 2 heures du temps total de sommeil était observée, principalement par retard d’endormissement, mais elle disparaissait en 1 semaine et n’a conduit à aucun arrêt de traitement. À 12 semaines, l’architecture globale et la fragmentation du sommeil n’étaient pas aggravées. Le traitement normalisait partiellement la latence du sommeil paradoxal, réduisait les endormissements en sommeil paradoxal et corrigeait sa surreprésentation en début de nuit. Les hallucinations et paralysies du sommeil diminuaient fortement, tandis que la qualité du sommeil rapportée par les patients s’améliorait.

 

Prescription des dérivés amphétaminiques sur le territoire français

D’après une présentation de Martin Garret (Agence nationale de sécurité du médicament)

Dans cet état des lieux réglementaire et pharmaco-­épidémiologique des psychostimulants utilisés dans les hypersomnolences centrales, le modafinil demeure le traitement le plus prescrit dans les données de remboursement, tandis que l’utilisation du pitolisant et du solriamfétol progresse. L’augmentation marquée des prescriptions de méthylphénidate depuis 2021 reflète toutefois principalement son extension d’indication dans le TDAH adulte. Le méthylphénidate et plus récemment l’oxybate de sodium ont été victimes de pénuries en France, en lien avec une augmentation de la demande mal anticipée par les industriels. La dexamfétamine et la lisdexamfétamine restent utilisées chez un nombre limité de patients dans le cadre d’accès compassionnels, mais ces données sont amenées à évoluer avec l’AMM récemment obtenue de la dexamfétamine pour le TDAH de l’adulte. Le profil cardiovasculaire des dérivés amphétaminiques impose une surveillance de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque.

 

État des lieux sur le risque cardiovasculaire dans la narcolepsie de type 1

D’après une présentation de Pauline Balagny (Paris)

Le risque cardiovasculaire dans la narcolepsie pourrait résulter de trois facteurs intriqués : déficit orexinergique, comorbidités métaboliques et traitements éveillants. La dysautonomie liée au déficit en orexine favoriserait notamment un profil tensionnel nocturne « non-dipper », tandis que l’obésité, le diabète et le SAOS majorent le risque. L’étude américaine CV-BOND, portant sur 12 816 patients narcoleptiques, retrouvait une augmentation des événements cardiovasculaires incidents, mais sans pouvoir ajuster sur l’IMC ni les traitements. En pratique, un suivi par MAPA, ECG, bilan lipidique, glycémie et HbA_1c est proposé, sans indication à réaliser systématiquement une épreuve d’effort chez les patients jeunes et asymptomatiques à faible risque.