Résumé
La myopathie de Duchenne (DMD), maladie génétique récessive liée à l’X, est caractérisée par une dégénérescence progressive du muscle squelettique due à l’absence de dystrophine, une protéine essentielle à la structure et à la fonction des fibres musculaires. Bien que des avancées significatives aient été réalisées en matière de compréhension de la maladie et de traitements, sa prise en charge demeure complexe. Cet article propose un état des lieux des connaissances récentes sur la DMD, en mettant l’accent sur la physiopathologie, la prise en charge actuelle et les perspectives thérapeutiques.
Introduction
La DMD est une maladie récessive liée à l’X, affectant quasi exclusivement les garçons (une naissance sur 3 500 environ). Elle est provoquée par des variants dans le gène DMD qui code pour la dystrophine. Cette protéine sous-sarcolemmale joue de multiples rôles dans la fibre musculaire striée. Son absence est responsable d’une dégénérescence progressive des fibres. Le début de la maladie se fait généralement vers 3-5 ans (difficultés à la course, à la montée des escaliers), elle évolue progressivement vers l’aggravation avec une perte de marche vers 10-14 ans de la motricité des membres supérieurs à la fin de l’adolescence. La survenue plus tardive d’une atteinte respiratoire et cardiaque grève le pronostic vital.
Données physiopathologiques [1] (Fig. 1 et 2)
Au niveau cellulaire, l’absence de dystrophine a de multiples conséquences, pas uniquement mécaniques. La dystrophine joue en effet un rôle à la fois structural et régulateur. Elle établit un lien mécanique entre le complexe des glycoprotéines associées à la membrane et l’actine, permettant d’amortir les effets du raccourcissement des myofibrilles. Elle contrôle des voies de signalisation intracellulaire, soit directement en régulant les protéines membranaires, soit indirectement via des cascades de seconds messagers (calcium et NO).
La première conséquence évidente du déficit de dystrophine est le défaut de protection mécanique du sarcolemme contre les lésions induites par la contraction, favorisant des ruptures membranaires, la fuite des CPK vers le milieu extracellulaire, l’entrée anormale de calcium et, in fine, la nécrose de la fibre.
Le deuxième élément est l’augmentation du calcium intracellulaire, à la fois par les déchirures de la membrane, mais aussi par dérégulation de canaux ioniques de fuite ou activés par l’étirement (TRPC1, streched activated cation channels) et des systèmes de contrôle du calcium intracellulaire (système SOCE, store operated calcium entry). D’autres structures sont également affectées : pompe SERCA1, sarcaluménine et calséquestrine du réticulum sarcoplasmique, calpastatine, dérivés réactifs de l’oxygène (ROS, reactive oxygen species), contribuant à perturber le métabolisme calcique de la fibre. L’augmentation de calcium intracellulaire qui en résulte active notamment des enzymes telles que la calpaïne, favorisant la protéolyse intracellulaire, y compris des protéines contractiles et du cytosquelette, et la nécrose.
Ces phénomènes sont amplifiés par l’activation du stress oxydatif via NF-kb et TNFa, générant en plus un processus d’inflammation chronique. Enfin, le défaut de NO synthase, dont l’isoforme neurale est normalement fixée à la dystrophine, augmente la sensibilité à l’ischémie du muscle lors de l’exercice.
À l’échelle du tissu musculaire, ces différents mécanismes s’associent et provoquent nécrose, inflammation, fibrose, le tissu conjonctif remplaçant progressivement les fibres musculaires.
Initialement, les cellules satellites permettent le remplacement des fibres détruites, ce qui explique le délai entre la naissance et l’apparition des premiers signes de la maladie, mais elles perdent cette capacité dans la durée, accentuant ainsi la dégénérescence musculaire.
Différents produits du gène DMD sont également exprimés au niveau du cœur, expliquant la cardiomyopathie progressive, et du système nerveux central, d’où les troubles cognitifs, du comportement et difficultés d’interactions sociales qui sont présents chez certains patients.
Figure 1 – Dystrophine et glycoprotéines associées [1].
Figure 2 – Cascades physiopathologiques [2].
Diagnostic
Le diagnostic doit avant tout être systématiquement évoqué chez un jeune garçon présentant un tableau associant difficultés motrices (course, montée des escaliers, démarche de Trendelenbourg, marche sur la pointe des pieds…), élévation importante des CPK (plusieurs milliers d’UI/l). Il faut également y penser devant toute difficulté scolaire en maternelle ou école primaire (doser les CPK est un test obligatoire dans ces situations) : ces portes d’entrée cognitives (incluant des troubles du spectre autistique) représentent une proportion importante de patients.
Le signe clinique à ne pas méconnaître est le signe de Gowers, avec la main sur la cuisse, lors du relevé de la position assise par terre, manœuvre à parfois répéter pour la sensibiliser. L’ENMG est généralement inutile dans le contexte, il montrerait des tracés franchement myogènes. La biopsie musculaire n’est plus réalisée en première intention, en raison de la simplicité d’accès aux tests génétiques.
L’analyse moléculaire par MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification) révèle une délétion du gène DMD dans 60 % des cas ; le séquençage complet des gènes est nécessaire pour identifier les petites délétions, les duplications et les mutations non-sens. En cas de doute diagnostique, la biopsie musculaire secondairement réalisée révèle une absence totale de dystrophine en immunohistochimie.
Prise en charge et traitement
Le premier élément est la prise en charge multidisciplinaire réalisée dès le diagnostic, idéalement à un rythme bisannuel : lors de ces consultations sont effectuées en particulier des évaluations fonctionnelles par un médecin MPR pédiatrique ; respiratoire, incluant les épreuves fonctionnelles respiratoires ; cardiologique (échographie cardiaque avant tout, IRM, dosages de NT-proBNP). Elles sont l’occasion d’insister sur la kinésithérapie (maintien des amplitudes articulaires, prévention des rétractions, pouvant justifier le port d’orthèses, voire parfois le recours à une chirurgie, idem pour la scoliose) et sur le maintien d’une activité physique adaptée. La kinésithérapie respiratoire est également importante, visant à retarder la ventilation non invasive, puis le cas échéant invasive, il s’y associe le traitement précoce des infections respiratoires, à ne jamais négliger. La prévention de l’atteinte cardiaque repose sur le périndopril, qui peut être associé à des bêtabloquants ou des diurétiques. La prise en charge psychologique est capitale, avec la prise en compte de l’incidence de la maladie sur la scolarité, l’insertion professionnelle et l’accompagnement familial.
Cette approche coordonnée a permis d’améliorer survie et qualité de vie des patients ces dernières décennies. L’espérance de vie actuelle d’un patient atteint de DMD tend à se rapprocher de 40 ans et cette maladie n’est plus maintenant l’apanage des neuropédiatres, elle devient de plus en plus également une maladie d’adultes.
Traitements actuels
L’intérêt des corticostéroïdes (prednisone, déflazacort) est maintenant bien admis. Ils permettent de ralentir la progression de la DMD, décalant l’âge de perte de marche de 18 à 24 mois, en réduisant la composante inflammatoire. Ils sont généralement prescrits dès le diagnostic, typiquement à une posologie de 0,75 mg/kg/j. Les effets secondaires peuvent être marqués à long terme, avec en particulier prise de poids, ostéoporose, hyperglycémie, retentissement sur la croissance. La poursuite du traitement après la perte de marche est discutée au cas par cas. Un médicament de structure proche, le vamorolone, permettrait de limiter certains effets secondaires des corticoïdes et peut maintenant être utilisé.
La prévention de l’atteinte cardiaque par le périndopril est particulièrement importante, avec un traitement initié à la fin de la première décennie, puis adapté en fonction de l’évolution de l’atteinte cardiaque au fil des ans. L’intérêt de cette prévention, qui a été démontré par les équipes parisiennes, a transformé le pronostic cardiaque des patients DMD [2].
Traitements en cours d’étude
Thérapies ciblant le gène DMD (thérapie génique)
La thérapie génique est de conception difficile dans la DMD, en raison de la taille du gène DMD, qui excède les capacités d’emport des vecteurs viraux actuels. Pour contourner cette limite ont été développées des micro- ou mini-dystrophines, avec la suppression de la partie centrale du gène, constituée de segments répétitifs et dont le rôle physiologique semble moins critique. L’objectif de ce type de traitement est de restaurer une protéine incomplète et, in fine, de transformer le phénotype DMD en un pattern moins sévère de type dystrophie musculaire de Becker. Plusieurs essais thérapeutiques sont en cours ou juste terminés, avec des résultats contrastés : absence d’efficacité de la thérapie développée par Pfizer ; efficacité très modérée, voire discutable pour celle développée par Sarepta, qui a obtenu l’autorisation de mise sur le marché américain par la FDA ; études préliminaires en cours, pour celle développée par le Généthon. Le développement de ces essais a été long, notamment en raison des effets secondaires incluant atteintes dysimmunitaires cardiaques, musculaires ou hépatiques. D’autres essais sont en cours ou en développement. Certaines pistes encore expérimentales visant à améliorer la thérapie génique semblent attractives, s’appuyant sur la fragmentation du gène DMD en trois segments, l’incorporation dans trois vecteurs viraux distincts, l’administration et la reconstitution du gène complet grâce à des intéines : les premiers résultats chez la souris sont prometteurs, à la fois en quantité et en qualité d’expression de la dystrophine. Enfin, les stratégies d’édition génique (Crispr-Cas9) restent actuellement purement expérimentales. Une publication récente fait la revue détaillée des études de thérapie génique dans la DMD [3].
Thérapies ciblant l’expression de la dystrophine
L’ataluren permet expérimentalement la translecture des codons stop (mutations non-sens) et pourrait ralentir la progression de la maladie. Ce médicament est utilisé en France et en Europe depuis une dizaine d’années, mais la confirmation de l’efficacité clinique est difficile et a conduit l’Agence européenne des médicaments à émettre des réserves quant à la poursuite de son usage.
Les oligonucléotides antisens permettent le saut d’exons mutés, avec, en théorie, la possibilité d’expression d’une dystrophine qui serait seulement amputée des exons “sautés”, avec à nouveau un objectif de transformation du phénotype DMD en Becker. L’eteplirsen a été approuvé aux États-Unis pour le saut d’exon 51, mais, là encore, l’efficacité n’en est pas avérée. D’autres sauts d’exons sont en cours d’étude, portant notamment sur les exons 44, 45 ou 53 (brogidirsen, casimersen, golodirsen…) [4].
Thérapies dites pharmacologiques
Le givinostat est un médicament inhibiteur des histones déacétylases (HDAC), dont l’action en balance avec les acétyltransférases (HAT) permet de réguler l’expression de gènes. Cette balance est rompue dans la DMD : le déficit du complexe des glycoprotéines associées à la dystrophine provoque une suractivation des HDAC. En bloquant ces HDAC, le givinostat permet entre autres de réduire la progression de la fibrose musculaire. Son efficacité chez l’homme vient d’être démontrée [5], avec probablement un ralentissement de l’évolution de la maladie à long terme. Ce médicament est actuellement en cours de mise sur le marché.
D’autres pistes sont en cours d’évaluation, parmi lesquelles l’edasalonexent : l’activation chronique de NF-kb est un facteur clé de la dégénérescence musculaire et de la suppression de la régénération musculaire dans la DMD. L’edasalonexent est un inhibiteur du NF-kb. Les premiers essais chez l’homme semblent également prometteurs, pour ralentir la progression de la maladie [6].
Thérapie cellulaire
La thérapie cellulaire, impliquant l’injection de cellules souches musculaires ou de cellules souches mésenchymateuses, a montré un réel potentiel dans des modèles animaux [7], mais elle n’est pas encore passée chez l’homme.
En conclusion, la DMD est une pathologie complexe dont les mécanismes physiopathologiques sont maintenant mieux déchiffrés, mais qui reste dévastatrice. Beaucoup de progrès ont été réalisés ces dernières années et les stratégies thérapeutiques évoluent, certes, par petites étapes, mais elles permettent d’espérer une meilleure efficacité dans les prochaines années.
L’auteur déclare avoir des liens d’intérêt avec Italfarmaco, Novartis, PTC Therapeutics, Pfizer, Roche, Sanofi, Sarepta.
Bibliographie
1. Péréon Y, Mercier S, Magot A. Physiopathologie de la dystrophie musculaire de Duchenne. Arch Pediatr 2015 ; 22 : 12S18-23.
2. Duboc D, Meune C, Pierre B et al. Perindopril preventive treatment on mortality in Duchenne muscular dystrophy: 10 years’ follow-up. Am Heart J 2007 ; 154 : 596-602.
3. Wu YF, Chen JA, Jong YJ. Treating neuromuscular diseases: unveiling gene therapy breakthroughs and pioneering future applications. J Biomed Sci 2025 ; 32 : 30.
4. Komaki H, Takeshita E, Kunitake K et al. Phase 1/2 trial of brogidirsen: Dual-targeting antisense oligonucleotides for exon 44 skipping in Duchenne muscular dystrophy. Cell Rep Med 2025 ; 6 : 101 901.
5. Mercuri E, Vilchez JJ, Boespflug-Tanguy O et al. Safety and efficacy of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy (EPIDYS): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2024 ; 23 : 393-403.
6. Finkel RS, Finanger E, Vandenborne K et al. Disease-modifying effects of edasalonexent, an NF-kappaB inhibitor, in young boys with Duchenne muscular dystrophy: Results of the MoveDMD phase 2 and open label extension trial. Neuromuscul Disord 2021 ; 31 : 385-96.
7. Rouger K, Larcher T, Dubreil L et al. Systemic delivery of allogenic muscle stem cells induces long-term muscle repair and clinical efficacy in Duchenne muscular dystrophy dogs. Am J Pathol 2011 ; 179 : 2501-18.
