Les fluctuations précoces : une phase de “transition” à ne pas négliger

Dans le schéma classique de l’évolution de la maladie, le passage entre la phase dite “précoce” et celle dite “intermédiaire” peut être insidieux. Le patient se décrit volontiers comme “stable”, alors qu’un interrogatoire dirigé révèle déjà des signes de fluctuations motrices débutantes, parfois quelques dyskinésies, mais aussi des symptômes non moteurs fluctuants (fatigue, douleurs, troubles du sommeil). Il semble important de préciser que le terme de “lune de miel”, bien que (trop) souvent utilisé, doit être proscrit, car, en réalité, même si le patient paraît stable, on voit déjà apparaître des signes subtils de fluctuations motrices [1].

Les fluctuations motrices précoces

Ces fluctuations motrices précoces peuvent se présenter, de manière isolée ou associée, sous plusieurs formes :

• l’akinésie de fin de dose (end-of-dose, wearing-off), quand l’effet s’épuise avant la prise suivante ;

• l’akinésie matinale (OFF matinal), le patient se réveillant déjà en déficit dopaminergique ;

• le delayed ON, quand la prise met du temps à agir, parfois même la dose failure, où la dose ne marche pas du tout.

Plusieurs facteurs de risque de survenue précoce de ces fluctuations ont été identifiés :

• un jeune âge au moment du diagnostic,

• de fortes doses de lévodopa,

• un faible indice de masse corporelle,

• la progression de la maladie,

• le sexe féminin

• et la sévérité de la maladie (UPDRS parts II et III).

Les fluctuations non motrices précoces

Les fluctuations non motrices, souvent sous-estimées et sous-diagnostiquées, peuvent être tout aussi invalidantes, voire bien plus que les symptômes moteurs. Elles sont classiquement regroupées en trois sous-catégories :

• cognitivo-psychiatrique,

• dysautonomique

• et sensitivo-douloureuse.

Une quatrième sous-catégorie portant sur le sommeil a été également décrite et est de plus en plus reconnue.

Leur caractère fluctuant, parfois dissocié des phases OFF motrices, et leur retentissement sur la qualité de vie du patient et des aidants justifient une attention clinique spécifique. En effet, ces symptômes peuvent toucher des sphères très différentes sur le plan personnel, social, professionnel ou familial, induisant un effet parfois majeur sur la qualité de vie. Cela entraîne également des répercussions négatives pour les aidants.

Un challenge : repérer précocement ces fluctuations

L’interrogatoire du patient, mais également de l’entourage, est primordial. Pour les formes sévères, le dépistage des complications doit être initié dès la phase précoce (< 3 ans), et systématiquement dans les 5 ans suivant le diagnostic pour les autres formes. Plusieurs auto-questionnaires validés sont disponibles, utilisables en consultation de médecine générale, de neurologie et/ou de gériatrie, avec des versions numériques accessibles en ligne. L’évaluation en conditions écologiques, à domicile par outils connectés, représente une perspective prometteuse.

Prise en charge des fluctuations : le rationnel pharmacologique des ICOMT

Les limites de la L-DOPA

Le traitement de référence, en l’occurrence la L-DOPA, a de nombreuses limites pharmacologiques bien documentées :

• absorption digestive faible,

• faible pénétration cérébrale

• et demi-vie courte (90 minutes) principalement.

Ces contraintes expliquent la stimulation dopaminergique pulsatile qui, au fil du temps, favorise l’hypersensibilisation des récepteurs D1 post-synaptiques, la réduction de la biodisponibilité de la dopamine et la perte de sa capacité tampon. Ces mécanismes participent à l’émergence des fluctuations motrices.

De nombreuses stratégies thérapeutiques peuvent être discutées devant la survenue de ces fluctuations motrices, dont l’introduction d’un agoniste dopaminergique (piribédil, ropinirole, pramipéxole, rotigotine) ou d’un IMAO-B (séléginine ou rasagiline).

Les ICOMT

À côté de cela, le concept de stimulation dopaminergique continue, visant à limiter cette pulsatilité, a conduit au développement des ICOMT (inhibiteurs de la catéchol-o-méthyl-transférase), dont le principe est d’améliorer la biodisponibilité de la L-DOPA, en réduisant la dégradation de celle-ci. 

L’introduction d’un ICOMT est indiquée dès l’apparition des premières fluctuations (phénomène de fin de dose et/ou akinésie matinale) chez un patient traité par lévodopa dont les doses ne sont plus suffisantes pour maintenir un contrôle moteur stable.

En France, trois ICOMT sont à disposition :

• l’entacapone seule ou en association (L-DOPA + carbidopa + entacapone) ;

• la tolcapone très peu utilisée, du fait des risques non négligeables d’hépatopathie justifiant un suivi très étroit ;

• l’opicapone, qui vient d’être commercialisée, mais sans remboursement à ce jour.

La L-DOPA + carbidopa + entacapone : en pratique

• L’ICOMT optimise l’efficacité de la L-DOPA. En effet, l’entacapone diminue la dégradation de la L-DOPA, donc augmente sa biodisponibilité et prolonge son effet [2-5].

• L’entacapone (seule ou en association) améliore les fluctuations motrices avec une diminution des périodes OFF et la prolongation de l’efficacité de la L-DOPA [2-5].

• Le fait que nous ayons à disposition une combinaison en un seul comprimé avec plusieurs dosages (50, 75, 100, 125, 150, 175 et 200 mg) facilite l’adaptation du traitement et l’adhésion thérapeutique.

• Il permet souvent de réduire la dose globale de L-DOPA et le nombre de prises quotidiennes de L-DOPA [5].

• Le passage de la L-DOPA vers le traitement combiné avec entacapone est d’autant plus aisé que le profil est surtout OFF.

• Le risque de survenue de dyskinésies n’est pas nul, mais une adaptation posologique reste possible et facilitée par la mise à disposition de dosages (de 25 en 25 mg) permettant une adaptation posologique très précise. Ce risque est à anticiper et à mentionner aux patients.

• Des effets indésirables fréquents sont à signaler : troubles digestifs (nausées, diarrhées) et colorations des fluides en orange (sans conséquence clinique, ni gravité).

• La tolérance globale est satisfaisante, mais une surveillance clinique régulière reste nécessaire.