La mélatonine : hormone clé de la régulation circadienne sous le contrôle de l’horloge biologique centrale 

La mélatonine, souvent appelée “hormone du sommeil” ou plus justement “hormone de la nuit”, est un élément central de la régulation des rythmes circadiens [1, 2]. Elle est synthétisée à partir du tryptophane par la glande pinéale et sécrétée, sans être stockée au préalable, dans la circulation générale. Sa production a lieu sous le contrôle de l’horloge biologique principale, située dans les noyaux suprachiasmatiques (NSC) de l’hypothalamus. Cette horloge centrale fonctionne selon une rythmicité endogène circadienne, du latin circa diem, “environ un jour”, dont la période est proche de 24 h (24,2 h en moyenne). Elle doit être quotidiennement synchronisée avec le cycle environnemental jour-nuit. 

Rôle de la lumière

La lumière constitue le principal synchroniseur ou Zeitgeber. Les afférences rétiniennes acheminées vers les NSC par le tractus rétino-hypothalamique transmettent l’information lumineuse nécessaire à l’ajustement du rythme interne. La mélatonine n’est produite que durant la “nuit biologique”, sous réserve d’un faible éclairage ambiant (< 10 lux). Une exposition lumineuse pendant cette période inhibe sa synthèse, l’horloge biologique interprétant ce signal comme un retour au jour, ce qui peut décaler la phase circadienne et perturber la synchronisation interne. Les signaux issus des NSC, véritables chefs d’orchestre du système circadien, sont ensuite transmis à l’ensemble des horloges périphériques présentes dans la plupart des organes (foie, cœur, tube digestif, peau, etc.). 

Sécrétion endogène de la mélatonine

Le début de la sécrétion endogène de mélatonine, ou Dim Light Melatonine Onset (DLMO), survient généralement 1 à 2 heures avant l’endormissement habituel, à condition d’une faible exposition lumineuse (dim light). Le pic est observé en début de seconde partie de nuit, vers 3-4 h du matin, puis diminue progressivement en fin de nuit. La mélatonine endogène peut être dosée dans le plasma, la salive ou les urines (via son métabolite, la 6-sulfatoxy mélatonine, aMT6s). Cependant, cet examen n’est pas codifié dans la CCAM et non remboursé, ce qui en limite l’usage clinique. Certaines molécules (bêtabloquants, clonidine, naloxone, ou AINS) peuvent réduire la sécrétion de mélatonine.

 

Troubles du rythme circadiens veille-sommeil : désalignement entre horloge biologique et cycle jour-nuit 

 

Parmi les fonctions physiologiques régulées par un rythme circadien, le cycle veille-sommeil présente la rythmicité la plus marquée. Les troubles du rythme circadiens veille-sommeil (TRCVS) correspondent à un désalignement entre l’horloge biologique interne et le cycle environnemental jour-nuit, entraînant des répercussions fonctionnelles et cliniques souvent importantes [3].

 

Chronotype et vulnérabilité circadienne

 

Chaque individu possède un chronotype, c’est-à-dire une préférence naturelle pour des horaires de sommeil et d’éveil plus précoces ou plus tardifs. Déterminé en partie par la génétique, il évolue également avec l’âge : 

(i) les enfants présentent un chronotype plutôt matinal « couche-tôt, lève-tôt », 

(ii) les adolescents et jeunes adultes tendent vers un chronotype du soir « couche-tard, lève-tard », les exposant davantage au syndrome de retard de phase (SRP), 

(iii) le vieillissement s’accompagne d’un retour vers un profil plus matinal, favorisant le syndrome d’avance de phase (SAP). 

Syndrome de retard de phase (SRP)

Le syndrome de retard de phase (SRP) se caractérise par une difficulté d’endormissement lors d’un coucher imposé à une heure socialement normative, alors que l’endormissement survient rapidement lorsque le sujet suit son rythme interne. Le réveil forcé s’accompagne souvent d’une inertie du sommeil et d’une somnolence matinale, témoignant d’un signal circadien encore nocturne et d’une dette chronique de sommeil. Chez ces sujets, le réveil spontané est plus tardif, ce qui permet un fonctionnement diurne normalisé. Ce trouble résulte d’un décalage en retard de l’horloge interne par rapport au cycle jour-nuit. Au moment 

du coucher imposé, le système circadien maintient un signal d’éveil, tandis qu’au réveil imposé, il émet encore un signal de sommeil. 

Le SRP est plus fréquent chez les personnes présentant un trouble du neurodéveloppement de type trouble du déficit de l’attention avec ou sans hyperactivité (TDA/H) ou trouble du spectre autistique (TSA). En contexte neurodégénératif, notamment dans la maladie d’Alzheimer, le phénomène sundowning (syndrome crépusculaire) pourrait également résulter d’un désalignement circadien avec un retard de phase. 

Syndrome d’avance de phase (SAP)

À l’inverse, le SAP se manifeste par un endormissement trop précoce en soirée et un réveil prématuré, souvent avant le lever du jour. Le sujet a alors épuisé son quota de sommeil avant la fin de la nuit. Ce trouble est fréquent chez la personne âgée, en particulier en institution, où des horaires de coucher trop précoces parfois associés à la prise d’hypnotiques peuvent accentuer l’avance de phase. 

Autres troubles du rythme circadien

• En l’absence de tout synchroniseur externe (Zeitgeber), certaines personnes développent un rythme en libre cours, avec un décalage quotidien progressif du cycle veille-sommeil. Ce phénomène est observé plus fréquemment chez les sujets non voyants, privés d’entrées lumineuses rétiniennes. 

• Des rythmes irréguliers apparaissent également dans les affections neurodégénératives avancées, par dégénérescence des structures hypothalamiques et perte des repères sociaux. 

• Le travail posté ou à horaires atypiques est une cause fréquente de désynchronisation circadienne. Chez certains, les troubles persistent après la reprise d’un rythme diurne régulier, traduisant une désadaptation durable. 

• Enfin, des perturbations circadiennes sont fréquemment observées dans les pathologies neurodégénératives et dans les troubles neurodéveloppementaux (TSA/H, TSA), et sont souvent associées à des difficultés d’endormissement et à un sommeil de nuit fragmenté ou raccourci. 

Principes de resynchronisation

La prise en charge des TRCVS repose d’abord sur une hygiène de vie et de sommeil rigoureuse avec des horaires réguliers, exposition lumineuse en journée, pénombre en soirée et obscurité la nuit. Deux leviers thérapeutiques majeurs sont la luminothérapie et la mélatonine exogène, prescrits à des moments précis. 

La mélatonine exogène : propriétés, usages et précautions

Pharmacocinétique et métabolisme

En France, la mélatonine exogène est disponible sous forme à libération immédiate (LI) ou prolongée (LP). Elle est commercialisée :

• soit comme complément alimentaire jusqu’à 1,9 mg, en vente libre sous forme de comprimés, gélules, gommes, tisanes ou sprays, 

• soit comme médicament soumis à prescription médicale selon l’ANSM. 

Administrée par voie orale, elle présente une demi-vie plasmatique courte d’environ 1 heure, et un effet de premier passage hépatique important. Elle est principalement métabolisée par les cytochromes CYP1A1 et CYP1A2, exposant à des interactions médicamenteuses telles que warfarine, fluvoxamine, cimétidine, carbamazépine ou rifampicine. Chez les métaboliseurs lents du CYP1A2, une persistance matinale de mélatonine peut survenir, appelé effet de débordement (spillover), entraînant une perte de variation circadienne et progressivement de l’efficacité. 

Mécanismes d’action : effets chronobiotique et soporifique

La mélatonine exogène présente deux effets principaux. 

• Un effet chronobiotique, présent avec la forme LI, qui agit comme donneur de temps (Zeitgeber) pour synchroniser le rythme veille-sommeil. Il est obtenu avec de faibles doses (environ 0,5 à 1 mg), administrées 4 à 6 heures avant l’endormissement habituel, avec un effet maximal environ 4-5 heures avant le DLMO. 

• Un effet soporifique favorisant l’endormissement en abaissant la température centrale via la vasodilatation périphérique et en renforçant les rythmes circadiens. Il est obtenu à des doses plus élevées (≥ 1 mg, souvent 2-4 mg), prise au coucher ou 30 minutes avant. Son effet hypnotique reste modeste comparé à celui des benzodiazépines [5].

Prescription et information du patient

En pratique, il est recommandé de prescrire la mélatonine sur ordonnance, généralement non remboursée. La disponibilité en vente libre expose à un risque de mauvais usage avec utilisation à visée soporifique, sans considération de l’effet chronobiotique, par exemple lors d’une sieste ou d’un réveil nocturne, ce qui peut désynchroniser l’horloge biologique et aggraver les troubles du sommeil. L’explication du mécanisme, de l’objectif thérapeutique chronobiotique ou soporifique, et du moment optimal de prise est essentielle. Une prise régulière, à horaire fixe ± 30 minutes, est indispensable. En cas d’oubli, il vaut mieux ne pas rattraper la dose pour éviter un décalage de phase. L’effet de la mélatonine passant via la synchronisation de l’horloge, le traitement doit être poursuivi au moins 3 semaines, idéalement jusqu’à 12 semaines, tout en maintenant les mesures d’hygiène du sommeil. Un arrêt est envisagé lorsque la symptomatologie est stabilisée, avec possibilité de reprise en cas de rechute. 

Indications spécifiques

L’horaire d’administration, variable selon le chronotype et le trouble visé, doit être validé avec le patient afin de s’assurer qu’il puisse être respecté de façon régulière. 

• Dans le retard de phase, seule la forme LI est indiquée, non substituable par la LP. Un faible dosage, généralement 1 mg, est préconisé idéalement 4 à 6 h avant l’endormissement habituel, à horaire fixe [5].

• Dans l’avance de phase, le traitement par mélatonine n’a pas été validé et une prise de mélatonine, surtout LI, lors d’un coucher jugé trop précoce pourrait entretenir l’avance de phase [5].

• Dans l’insomnie du sujet âgé (> 55 ans), c’est la mélatonine LP 2 mg (Circadin^®), prise 1 à 2 heures avant le coucher qui est préconisée pendant au moins 3 semaines, à poursuivre en cas d’efficacité jusqu’à 12 semaines et à reprendre en cas de rechute. La forme LP vise à imiter la sécrétion endogène nocturne, souvent diminuée avec l’âge. Elle permet d’améliorer la latence d’endormissement, la qualité du sommeil, la vigilance matinale et la qualité de vie, sans effets secondaires sérieux ni symptômes de sevrage [6].

• Dans les troubles neurodégénératifs, en cas d’insomnie sans retard de phase, la mélatonine LP est souvent administrée pour un effet synergique en association à la luminothérapie diurne environ 12 heures avant la mélatonine [6].

• Dans le trouble du comportement en sommeil paradoxal (TCSP), c’est la mélatonine LI 3 mg, prise 30 minutes avant le coucher, ou au coucher qui est recommandée. Le TCSP est caractérisé par la mise en action des rêves en sommeil paradoxal suite à une atonie musculaire imparfaite. Il est généralement associé aux synucléinopathies qu’il peut précéder de nombreuses années. Cependant, dans les pratiques, la forme LP est également utilisée, avec une titration progressive par paliers de 3 mg jusqu’à 12 mg, sous réserve que l’observance est souvent médiocre, possiblement en lien avec le coût onéreux de ces posologies particulièrement élevées dans cette indication spécifique. Son mode d’action dans cette indication est inconnu et la molécule a l’avantage d’une meilleure tolérance comparée au clonazepam classiquement utilisé. Des mesures de sécurité avec aménagement du lit et de son environnement demeurent indispensables pour protéger des éventuels comportements auto- ou hétéroagressifs [6].

• Dans les troubles du spectre autistique (TSA) et dans le syndrome de Smith-Magenis (pathologie neurodéveloppementale autosomique dominante rare dont une partie des troubles du sommeil est en lien avec une inversion du rythme de sécrétion de la mélatonine), la mélatonine LP (Slenyto^®) 1 mg, ajustable jusqu’à 5 mg, est recommandée, parfois même augmentée à 10 mg, chez les enfants de 2 à 18 ans après échec des approches comportementales. Le Slenyto^® a une présentation en petit comprimé (3 mm) adapté à la pédiatrie. Le traitement bénéficie d’un remboursement dans cette indication [7].

• Dans le trouble déficitaire de l’attention ± hyperactivité (TDA/H), la mélatonine LI (Adaflex^©) 1 mg, ajustable jusqu’à 5 mg, a récemment obtenu l’AMM dans l’insomnie chez les enfants de 6 à 17 ans lorsque les mesures d’hygiène de sommeil ont été insuffisantes [8].

Des combinaisons à titre individuel d’adjonction et association de formes LI (effets chronobiotique et soporifique) et LP (mimer la sécrétion endogène) sont parfois utilisées, bien que les données cliniques restent insuffisantes pour guider ces pratiques. 

 

La luminothérapie et les mesures complémentaires de resynchronisation

 

L’efficacité de la mélatonine est renforcée par une hygiène de sommeil rigoureuse et le respect des synchroniseurs naturels, en particulier la lumière. La luminothérapie constitue un complément essentiel dans la resynchronisation circadienne.

La luminothérapie

En cas d’exposition insuffisante à la lumière naturelle, particulièrement en automne et en hiver, la luminothérapie offre une alternative efficace. Elle consiste en une exposition généralement matinale à une lumière blanche polychromatique de 10 000 lux pendant 30 minutes, à une distance de 20 à 30 cm des yeux, sans regarder directement la source lumineuse. La séance peut se dérouler pendant une activité calme comme la lecture ou le petit-déjeuner. Les dispositifs utilisés incluent des lampes à poser ou des appareils portatifs sous forme de “lunettes lumineuses”. Outre son rôle dans la régulation des rythmes circadiens veille-sommeil, la luminothérapie a également démontré son efficacité dans la dépression, et plus particulièrement dans le trouble affectif saisonnier [9].

• Pour avancer la phase circadienne, il est essentiel d’éviter la lumière vive en soirée, notamment celle des écrans tenus à proximité de la rétine, et de maintenir une ambiance de pénombre. Une exposition lumineuse intense le matin renforce la synchronisation du rythme veille-sommeil. 

• En cas de SRP marqué, il faut bien déterminer au préalable les horaires de la “nuit biologique” du sujet en l’absence de contraintes socio-professionnelles. En effet, si l’endormissement survient très tardivement, une exposition lumineuse trop matinale peut être interprétée par l’horloge comme relevant encore de la période diurne, ce qui risque d’aggraver le retard de phase. Dans ce cas, la luminothérapie devra être administrée plus tardivement afin d’obtenir l’effet recherché.

• Dans le syndrome d’avance de phase, il convient d’éviter une exposition lumineuse trop précoce, qui accentuerait l’avance circadienne. La luminothérapie en soirée est alors indiquée permettant de retarder la phase et d’aider le maintien de l’éveil. 

Mesures associées et hygiène de vie

La luminothérapie n’est efficace que si elle s’accompagne d’une hygiène de vie adaptée. Les recommandations principales sont : 

(i) éviter les écrans et respecter la pénombre en soirée jusqu’en fin de nuit, 

(ii) conserver des horaires réguliers de coucher et de lever, 

(iii) limiter les siestes à 20-30 minutes maximum ; 

(iv) réduire la consommation d’excitants (café, thé, cola) et d’alcool ; 

(v) favoriser une activité physique diurne régulière, pas trop tardive ; 

(vi) éviter la présence d’animaux domestiques dans la chambre. 

Pour respecter l’effet dépendant de l’horloge biologique, la mélatonine doit être poursuivie au moins 3 semaines, en parallèle des mesures comportementales. Avant d’instaurer le traitement, il est important de définir avec le patient :

(i) son besoin de sommeil habituel (court ou long dormeur), parfois différent du temps de sommeil souhaité, et son chronotype matinal, neutre ou tardif ; 

(ii) des horaires cibles compatibles avec ses contraintes socioprofessionnelles ; 

et (iii) la stabilité des rythmes au cours de la semaine, en évitant des décalages de plus de 1 heure le week-end.

 

À retenir

• Dans les sociétés modernes, l’exposition accrue à la lumière artificielle, la diminution du temps passé à la lumière naturelle, le travail à horaires décalés et l’usage intensif des écrans favorisent la désynchronisation des rythmes circadiens. Cette vulnérabilité peut être exacerbée au cours des troubles neurodéveloppementaux et neurodégénératifs, où l’horloge est particulièrement fragile. • La mélatonine, lorsqu’elle est associée à une hygiène de vie et de sommeil rigoureuse, constitue un outil efficace de resynchronisation. Son efficacité repose toutefois sur le respect du cycle lumière/obscurité, principal Zeitgeber permettant d’aligner l’horloge interne sur le rythme jour-nuit environnemental. La mélatonine exerce deux effets complémentaires, un effet chronobiotique, dépendant du moment d’administration, et un effet soporifique, lié à la posologie. • Ces paramètres doivent être précisément définis avant la prescription. Une administration à un moment circadien inapproprié peut rendre le traitement inefficace, voire aggraver un trouble du rythme veille-sommeil. Il est donc essentiel de caractériser le profil circadien du patient afin d’individualiser le schéma thérapeutique et d’optimiser la resynchronisation circadienne.

 

Correspondance : eruppert@unistra.fr / n.limousin-champfailly@chu-tours.fr