Physiopathologie et biomarqueurs de l’intoxication

Pharmacotoxicologie et physiopathologie

Le protoxyde d’azote (N2O) est connu pour ses propriétés analgésiques, anesthésiques, anxiolytiques et antidépressives. Ces effets pharmacologiques semblent dépendre de sa concentration [1]. Sous forme de mélange ­équimolaire ­dioxygène-protoxyde d’azote (MEOPA), le N2O est largement utilisé en milieu hospitalier à des fins antalgiques et anxiolytiques aussi bien chez l’enfant que chez l’adulte. Le N2O est le moins puissant des anesthésiques inhalés et son effet implique l’inhibition non compétitive des récepteurs du glutamate (récepteurs NMDA) [1]. Cet effet inhibiteur explique aussi en partie ses propriétés analgésiques. L’effet analgésique dépend de l’activation des récepteurs opioïdes, en particulier des récepteurs opioïdes kappa [1], et dans une moindre mesure de l’activation des adrénorécepteurs (α1 et α2B). L’effet anxiolytique du N2O implique l’activation du système GABAergique, en particulier du récepteur GABA de type A, qui est également impliqué dans l’action des benzodiazépines, anxiolytiques majeurs. Le potentiel antidépresseur du N2O, beaucoup moins connu et plus récemment décrit, est comparable à celui de la kétamine en raison de sa brièveté et de son action par inhibition non compétitive des récepteurs NMDA [1].

Méthionine et homocystéine

Les effets indésirables liés au N2O sont principalement neurologiques et cardiovasculaires et semblent plutôt liés à son impact métabolique. En effet, la littérature relie la symptomatologie clinique de l’intoxication chronique au N2O à l’inactivation fonctionnelle de la vitamine B12 (cobalamines) via l’oxydation de son atome cobalt (Fig. 1) [2].
Le N2O empêche ainsi l’action de la méthylcobalamine en qualité de cofacteur de la méthionine synthase [2], dont le rôle est de reméthyler l’homocystéine en méthionine. L’oxydation du cobalt entraînant une inactivation fonctionnelle, le déficit en vitamine B12 est donc initialement qualitatif, et a pour conséquence une augmentation de l’homocystéine plasmatique et une diminution de la méthionine plasmatique. ­L’hyperhomocystéinémie pourra entraîner, si elle est sévère, une augmentation du risque ­thromboembolique veineux et artériel [3]. D’autre part, la méthionine étant un composant essentiel dans la synthèse des gaines de myéline, la diminution de la méthionine plasmatique pourrait être responsable d’un phénomène de démyélinisation, engendrant ainsi des troubles neurologiques sensitifs et/ou moteurs observés chez les patients consommateurs de N2O [4] et notamment des scléroses combinées de la moelle. Cependant, le défaut de reméthylation de l’homocystéine en méthionine et le déficit quantitatif en méthionine pourraient ne pas être le seul mécanisme impliqué dans la physiopathologie des troubles ­neurologiques chez les patients consommateurs de N2O. En effet, même si une étude récente portant sur 93 patients consommateurs de N2O a montré une corrélation inverse significative entre la gravité clinique et la concentration plasmatique en méthionine, cette concentration plasmatique restait normale, y compris chez les patients présentant des signes cliniques sévères [5].