Revue de la littérature 2019 – Sclérose en plaques

SEP et vaccination : des recommandations en France et aux États-Unis

L’essor des traitements immunosuppresseurs dans la sclérose en plaques (SEP) amène à se poser différentes questions : dois-je vacciner mon patient avant l’introduction d’un traitement de fond ? Puis je vacciner mon patient qui a déjà un traitement de fond et si oui, le vaccin aura-t-il la même efficacité que dans la population générale ?

Les recommandations suggèrent de mettre à jour le calendrier vaccinal des patients dès le diagnostic, si possible avant toute introduction de traitement. Les interférons (IFN) et l’acétate de glatiramère (AG) sont immunomodulateurs, ils permettent toutes les vaccinations. Pour tous les autres traitements, il faut appliquer les recommandations de vaccination des patients immunodéprimés (notamment pour la grippe et le pneumocoque) et contre-indiquer les vaccins vivants atténués. Certains traitements peuvent réduire l’immunisation induite par la vaccination. Enfin, il n’est pas rare que des patients se posent la question d’un lien de causalité entre vaccination et SEP : les vaccins ne sont pas associés avec une augmentation, ni du risque de SEP (y compris les vaccins anti hépatite B et anti papillomavirus), ni de poussée (seule la fièvre jaune pourrait être associé à une augmentation du risque de poussées).

 

Lebrun-Frénay C, Vukusic S, French Group for Recommendations in Multiple Sclerosis (France4MS), Société francophone de la sclérose en plaques (SFSEP). Immunization and multiple sclerosis: Recommendations from the French multiple sclerosis society. Rev Neurol (Paris) 2019 ; 175 : 341-57.

Farez MF, Correale J, Armstrong MJ et al. Practice guideline update summary: Vaccine preventable infections and immunization in multiple sclerosis. Neurology 2019 ; 93.

Changer l’histoire naturelle de la SEP avec les traitements

Plusieurs études de cohortes ont montré un changement évolutif des patients par rapport à l’histoire naturelle de la SEP, en rapport avec le développement des traitements depuis 30 ans. La première étude a montré sur 1 555 patients, que ceux traités avaient moins de risque d’évoluer vers une SEP secondairement progressive par rapport aux patients non traités ou traités plus de 5 ans après le diagnostic. Par ailleurs, ceux traités d’emblée par natalizumab (NTZ), fingolimod (FGD) ou alemtuzumab (ALZ) avaient moins de risque d’évoluer vers une SEP-SP que ceux traités par IFN ou AG. La deuxième étude a montré sur 592 patients que ceux traités par un traitement plus efficace d’emblée (NTZ ou ALZ) mettaient deux fois plus de temps (6 ans versus 3 ans) pour avoir une aggravation de leur handicap par rapport aux patients traités avec des traitements moins puissants (IFN, AG, FGD, tériflunomide ou diméthyle fumarate). Enfin, le registre national suédois a montré sur 7 331 patients diagnostiqués entre 1995 et 2010, que chaque année les patients RR diagnostiqués avaient une diminution de 3 % du risque d’atteindre un EDSS 3, de 6 % d’atteindre un EDSS 4 et de 7 % d’atteindre une EDSS 6. L’une des hypothèses principales étant l’utilisation de plus en plus fréquente et de plus en plus précoce des traitements de fond.

Brown JWL, Coles A, Horakova D et al. Association of Initial Disease-Modifying Therapy With Later Conversion to Secondary Progressive Multiple Sclerosis. JAMA 2019 ; 321 : 175-87.

Beiki O, Frumento P, Bottai M et al. Changes in the Risk of Reaching Multiple Sclerosis Disability Milestones In Recent Decades A Nationwide Population-Based Cohort Study in Sweden. JAMA Neurol 2019 ; 76 : 665-71.

Harding K, Williams O, Willis M et al. Clinical Outcomes of Escalation vs Early Intensive Disease-Modifying Therapy in Patients With Multiple Sclerosis. JAMA Neurol 2019 ; 76 : 536-41.

Enfin des traitements pour les maladies du spectre NMO

Aucun médicament n’a actuellement l’AMM pour les maladies du spectre NMO, les traitements (rituximab, mycophénolate mofétil, azathioprine) utilisés le sont hors AMM. Pour la première fois, deux études randomisées en double aveugle ont été publiées, l’une avec l’inébilizumab (anti-CD19) et l’autre avec l’éculizumab (anti-complément C5), toutes les deux versus placebo (la poursuite à dose stable d’un autre traitement immunosuppresseur initié avant l’étude était permise avec l’éculizumab). Douze pour cent des patients sous inébilizumab ont fait une poussée contre 39 % des patients sous placebo et 3 % des patients sous éculizumab versus 43 % des patients sous placebo. Les deux traitements ont donc montré une diminution statistiquement significative du risque de poussée. Une troisième étude avec le satralizumab devrait prochainement être publiée, les résultats, là aussi positifs, de l’étude ayant été communiqués lors du dernier congrès de l’ECTRIMS 2019.

Pittock SJ, Berthele A, Fujihara K et al. Eculizumab in Aquaporin-4–Positive Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder. N Engl J Med 2019 ; 381 : 614-25.

Cree BAC, Bennett JL, Kim HJ et al. Inebilizumab for the treatment of neuromyelitis optica spectrum disorder (N-MOmentum): a double-blind, randomised placebo-controlled phase 2/3 trial. Lancet 2019 ; 394 : 1352-63.

Les neurofilaments comme biomarqueur, un pas vers la médecine prédictive 

Les neurofilaments (NF) sont constitutifs du cytosquelette des neurones et se retrouvent dans le LCR après une atteinte axonale. La chaîne légère des NF (NFl) est le biomarqueur le plus prometteur actuellement dans la SEP. Une étude a montré que 6 ans en moyenne avant l’apparition des premiers symptômes de SEP, le taux sérique de NFl des futurs patients était plus élevé que celui des témoins. Par ailleurs, lors du premier événement clinique, les patients qui allaient par la suite avoir une activité clinique ou radiologique de leur maladie avaient un taux plus élevé de NFl dans le LCR que les patients non actifs pendant le suivi. Enfin, l’analyse rétrospective des données de l’étude FREEDOMS (FGD versus placebo) a montré que 6 mois après le début du FGD, le taux sérique de NFL était statistiquement plus bas chez les patients traités que chez les patients sous placebo, et que ce taux à 6 mois était corrélé à l’évolution clinique (poussée et handicap) et radiologique (nouvelles lésions et atrophie) à 2 ans. Ce biomarqueur permettrait donc d’aider les cliniciens au moment du diagnostic, de prédire l’évolution des patients afin d’intégrer ce paramètre dans le choix d’un futur traitement et de juger de la réponse thérapeutique de façon précoce.

Sormani MP, Haering DA, Kropshofer H et al. Blood neurofilament light as a potential endpoint in Phase 2 studies in MS. Annals of clinical and translational neurology 2019 ; 6 : 1081-9.

Bjornevik K, Munger KL, Cortese M et al. Serum Neurofilament Light Chain Levels in Patients With Presymptomatic Multiple Sclerosis. JAMA 2019.

Gaetani L, Eusebi P, Mancini A et al. Cerebrospinal fluid neurofilament light chain predicts disease activity after the first demyelinating event suggestive of multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord 2019 ; 35 : 228-32.

Comprendre et traiter les formes progressives de SEP : vers le futur

Cet article de synthèse fait le lien entre les processus physiopathologiques sous-tendant les formes progressives de la maladie (inflammation, dégénérescence axonale, activation microgliale, souffrance mitochondriale, stress oxydatif et excitotoxicité liée au glutamate) et la diversité des approches thérapeutiques tentées (neuroprotection et neuromodulation, thérapeutiques ciblant les lymphocytes T ou B, cellules souches, traitements anti-inflammatoires, etc.). Actuellement seuls l’ocrélizumab (AMM européenne dans la SEP-PP, non remboursé en France dans cette indication) et le siponimod (autorisation de la FDA dans la SEP-SP, AMM européenne dans la SEP-SP avec activité radiologique) ont montré des résultats positifs et l’avenir sera probablement à l’association de différentes cibles thérapeutiques. Mais pouvoir mieux traiter les patients implique aussi la nécessité d’avoir des marqueurs de progression du handicap plus pertinents que ceux à notre disposition actuellement (clinique et IRM conventionnelle) afin de diagnostiquer plus facilement et plus précocement les passages en forme secondairement progressive, de mieux sélectionner les patients pour les études et d’avoir des marqueurs objectifs de réponse thérapeutique.

Faissner S, Plemel JR, Gold R, Yong VW. Progressive multiple sclerosis: from pathophysiology to therapeutic strategies. Nat Rev Drug Discov 2019 ; 18 : 905-22.