À l’EAN, nous avons eu le privilège d’assister à une conférence donnée par un lauréat du prix Nobel, le Pr Thomas C. Südhof, professeur-chercheur à Goldstein Avram au Howard Hughes Medical Institute, professeur des départements de physiologie moléculaire & cellulaire et de neurochirurgie, professeur des départements de neurologie, des sciences neurologiques, de psychiatrie et des sciences du comportement à Stanford University School of Medicine, États-Unis.
Ses recherches se sont initialement concentrées sur le mécanisme de libération des neurotransmetteurs. C’est pour ces travaux qu’il a reçu en 2013 le prix Albert Lasker Basic Medical Research et le prix Nobel de physiologie en médecine. Fondateur du laboratoire qui porte son nom, le Pr Thomas C. Südhof a décidé de se tourner vers les neurosciences pour étudier les synapses. Il a livré une conférence impressionnante intitulée Vers une biologie cellulaire de la maladie d’Alzheimer [1].
Introduction
Plusieurs caractéristiques biologiques du vieillissement semblent impliquées : instabilité génomique, attrition des télomères, altérations épigénétiques, perte de protéo-stasie, dysfonction mitochondriale, sénescence cellulaire, détection dérégulée des nutriments, altération de la communication intercellulaire. L’instabilité génomique, la mitophagie, la sénescence cellulaire, l’agrégation de protéines et l’inflammation sont explorées comme cibles thérapeutiques pour les maladies neurodégénératives [2].
Les progrès récents dans la compréhension du génome humain ont révélé de nouveaux gènes associés à ce risque : ABCA7, BIN1, CASS4, CD33, CD2AP, CELF1, CLU, CR1, DSG2, EPHA1, FERMT2, HLA-DRB5-DBR1, INPP5D, MS4A, MEF2C, NME8, PICALM2B, SLC24H4, RIN3, SORL1, ZCWPW1, ZCWPW1, RIN3, SORL1. Des variants rares (PLD3 et TREM2), et codants (PLD3 et TREM2) contribuent également au risque de maladie d’Alzheimer (MA) [3, 4]. Mais il s’agit « juste d’un sous-ensemble de gènes – il y a plus de 100 hits GWAS » a commenté le Pr Südhof ! Quatre thèmes majeurs de la génétique humaine pouvant être impliqués :
- l’APP (protéine précurseur de l’amyloïde) ;
- l’Aβ (peptides β-amyloïdes) : la microglie et l’inflammation ;
- le transport du cholestérol ;
- le trafic de vésicules endo-lysosomales.
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