AAN 2017 – Neurogénétique : des avancées réelles sur le plan thérapeutique

Après cinq années sans participer à l’AAN, quelle surprise pour moi de constater autant de changements dans l’organisation générale du congrès ! L’évolution vers une augmentation du nombre de sessions pédagogiques au détriment des sessions scientifiques est sensible. Aucune session consacrée exclusivement à la neurogénétique n’était proposée à Boston. En comparaison, plusieurs sessions sur cette thématique sont recensées au congrès annuel de l’American Society of Human Genetics. Du coup, pas de nouveau gène identifié, peu d’études importantes de séries ou de cohortes de malades permettant de mieux préciser les spectres cliniques et l’évolution naturelle des maladies, aucun nouveau gène important rapporté, seulement quelques grandes études utilisant le séquençage haut débit nouvelle génération (NGS), peu d’explorations physiopathologiques majeures décrites… En revanche, quel plaisir de constater les avancées réelles sur le plan thérapeutique pour plusieurs maladies neurogénétiques, au premier rang desquelles on retrouve l’amyotrophie spinale infantile (deuxième maladie autosomique récessive la plus fréquente après la mucoviscidose), mais aussi la neuropathie amyloïde à transthyrétine, la dystrophie musculaire de Duchenne et peut-être même bientôt la maladie de Huntington. Indéniablement, le plus gros morceau de cet AAN en neurogénétique fut ainsi réservé aux thérapeutiques ciblées, dominées par la maturité affichée des approches par oligonucléotides antisens, et aussi par la thérapie génique, qui commencent à produire des résultats intéressants et génèrent donc un espoir immense pour les patients et leurs apparentés.

Les oligonuclétotides antisens (OAS) sont des oligonucléotides synthétisés chimiquement dont la taille est comprise entre 12 et 24 bases (la taille privilégiée actuellement étant de 20 bases) destinés à se lier directement à un ARN cible par appariements des bases A/U et C/G et à entraîner une réponse biologique. Les OAS sont ainsi amenés soit à provoquer la dégradation de l’ARN cible par activation des RNAses H, soit à se fixer et modifier la fonction de l’ARN sans entraîner de dégradation. Les dix nucléotides centraux ne doivent pas être modifiés chimiquement pour une action optimale si une dégradation de l’ARN est espérée, mais les nucléotides de part et d’autre sont susceptibles de l’être. Les modifications chimiques des nucléotides des deux extrémités sont ainsi indispensables pour augmenter l’affinité de liaison à l’ARN, la stabilité vis-à-vis des nucléases, améliorer les propriétés pharmacocinétiques et donc l’efficacité globale des OAS. L’utilisation de cette technologie, ou de technologies très voisines, pour traiter les amyotrophies spinales infantiles, la maladie de Duchenne ou encore la maladie de Huntington est en plein développement, montrant déjà certains résultats spectaculaires.
La thérapie génique vise à restaurer l’expression déficiente d’un gène cible en intégrant au génome malade une nouvelle version de celui-ci. Pour cette intégration, un vecteur, en général viral, doit être utilisé. De très nombreuses barrières techniques ont limité le développement des thérapies géniques ces 20 dernières années, en raison des difficultés pour cibler les cellules les plus pertinentes à traiter, de la faiblesse de l’expression génique restaurée ou enfin de la survenue toujours possible d’effets secondaires graves par intégration du transgène au milieu d’un gène important pour le contrôle du cycle cellulaire.

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