Actualités thérapeutiques dans la prise en charge de l’amylose hATTR

Avant de discuter des différents traitements de la neuropathie amyloïde familiale à transthyrétine (NAF-TTR), il est important de rappeler que les patients sont classés en plusieurs stades cliniques qui détermineront leur prise en charge. En effet, la prise en charge sera différente entre un patient en début de maladie, peu symptomatique, et un malade à un stade avancé qui a perdu la marche.

Le traitement « historique » de la NAF-TTR est la transplantation hépatique (TH), réalisée dans cette indication depuis 30 ans. La TH est particulièrement efficace chez le sujet jeune, peu symptomatique, avec la mutation Val30Met, puisqu’elle permet 85 % de survie à 15 ans post-greffe (Ericzon BG et al. Transplantation 2015). Il s’agit néanmoins d’une procédure lourde, accompagnée d’une mortalité péri-opératoire significative et qui n’empêche pas la sécrétion de protéine TTR dans l’œil et le cerveau. En cas de cardiomyopathie ou de néphropathie sévère, une double greffe foie-cœur ou foie-rein peut être conseillée. Elle n’est jamais proposée en première intention et ne s’adresse plus qu’à moins de 10 % des patients.

Quand le gène TTR est muté, la forme tétramérique de la protéine TTR circulante se dissocie en monomères pro-amyloïdo gènes. Le tafamidis est un stabilisateur de la forme tétramérique de la protéine TTR circulante qui bloque ce processus de dissociation en monomères pro-amyloïdogènes. Commercialisé en 2012, le tafamidis est indiqué chez les patients au stade 1 de la maladie.

Depuis l’étude princeps publiée en 2012, plusieurs études ont montré que le tafamidis ralentissait l’évolution de la NAF-TTR de manière significative. Néanmoins, cette efficacité est variable d’un patient à l’autre et l’âge du patient et le type de mutation TTR modulent la réponse au traitement. Le tafamidis est prescrit à la dose d’une capsule molle de 20 mg par jour, avec habituellement une bonne tolérance malgré l’apparition quelques fois de diarrhées.

Le patisiran est un traitement innovant qui consiste en un ARN double-brin formulé en nanoparticules lipidiques qui cible spécifiquement l’ARN messager (ARNm) du gène TTR dans le cytoplasme des cellules hépatiques. Il délivre spécifiquement le pARNi aux hépatocytes (principale source de protéine TTR dans la circulation).
L’ARNm ciblé est dégradé, provoquant le blocage de la production de protéine TTR (TTR tant mutée que sauvage) et réalisant l’équivalent d’un « gene silencing ». Le patisiran est indiqué dans la NAF-TTR de stades 1 et 2 en première intention.

L’étude princeps évaluant l’efficacité du patisiran dans la NAF-TTR a montré qu’une injection IV toutes les 3 semaines permettait une amélioration significative des symptômes neurologiques et de la qualité de vie dans le groupe traité par patisiran en comparaison avec le placebo. En pratique, le traitement est administré après prémédication (pour éviter le risque allergique) et une supplémentation en vitamine A est nécessaire. En effet, la protéine TTR est le transporteur sérique de la vitamine A et sa quasi-disparition entraîne un risque théorique de carence vitaminique.

L’inotersen est un traitement innovant qui consiste en un oligonucléotide antisens (ASO), inhibiteur de la production de TTR humaine, qui se lie sélectivement à l’ARNm de la TTR dans le noyau des cellules et provoque sa dégradation. Il s’agit, comme pour le patisiran, d’une technique de répression génique qui empêche la synthèse de la protéine TTR dans le foie, même si sa distribution est ubiquitaire et pas uniquement hépatique (moelle osseuse, reins…). L’inotersen est indiqué dans les NAF-TTR de stade 1, après échec des autres traitements disponibles, mais également dans les NAF-TTR de stade 2.

L’étude princeps évaluant l’efficacité de l’inotersen dans la NAF-TTR a montré qu’une injection SC toutes les semaines permettait une amélioration significative des symptômes neurologiques et de la qualité de vie dans le groupe traité par inotersen en comparaison avec le placebo, mais sans amélioration à 15 mois par rapport au score initial. Comme avec le patisiran, une supplémentation en vitamine A est nécessaire. Des glomé ru lonéphrites et des thrombopénies ont été décrites sous inotersen, rendant nécessaire une surveillance de la fonction rénale tous les 3 mois et des plaquettes tous les 15 jours pendant la durée du traitement.

L’algorithme de prise en charge des patients NAF-TTR s’est profondément modifié depuis l’apparition du patisiran et de l’inotersen, et il évoluera encore dans les années à venir à mesure que la tolérance et l’efficacité au long cours des nouveaux traitements se préciseront. Au stade 1 de la maladie, le tafamidis, le patisiran et l’inotersen sont des options possibles. Au stade 2, le patisiran et l’inotersen doivent être considérés. La greffe hépatique doit être discutée au cas par cas (en seconde ligne, uniquement au stade I), mais il est probable que ses indications diminuent fortement.

L’auteur déclare recevoir ou avoir reçu ponctuellement des rémunérations des laboratoires Biogen, CSL-Behring, Genzyme, Grifols, LFB, Santhera, Alnylam, Pfizer, Akcea (conférences, réunions de formation, rédaction d’articles de formation médicale continue ou activités de conseil).