L'expertise scientifique

Le sepsis se complique fréquemment d’une encéphalopathie, qui est elle-même associée à des séquelles psychologiques à long terme. Le sepsis n’est pas la seule cause d’encéphalopathie chez les patients en réanimation (Tab. 1). Elle peut être en rapport avec les troubles métaboliques et les effets de la sédation [1]. Les troubles de la conscience et de la vigilance sont l’un des marqueurs du sepsis, et font partie des critères à rechercher lorsque nous suspectons un sepsis.

 

Dysfonction cérébrale chez les patients septiques

Cette dysfonction cérébrale est fréquente : elle affecte 50 % des patients septiques. Elle se caractérise par des troubles de la conscience et de la vigilance, parfois associés à des mouvements anormaux. Cette dysfonction est détectable cliniquement, grâce à des échelles d’évaluation neurologique validées et à des tests neurophysiologiques. Elle se caractérise par des anomalies électroencéphalographiques. C’est une pathologie sévère, associée à un surcroît de mortalité : plus l’encéphalopathie est sévère, plus la mortalité sera élevée, pouvant atteindre 60 % en cas de coma. Elle est associée à des troubles cognitifs et psychologiques à long terme [2].

Anomalies à l’EEG

Comme dans toute encéphalopathie, des anomalies électro-encéphalographiques sont pratiquement constantes [3]. Il s’agit surtout d’un ralentissement avec une prédominance des rythmes thêta et delta, parfois d’ondes triphasiques et de burst-supression, et plus rarement d’une activité épileptique (Tab. 2). Nous avons montré que certaines anomalies étaient associées plus particulièrement à la survenue d’une encéphalopathie ou à sa sévérité. Il s’agissait, par exemple, de la présence d’une activité épileptique ou encore d’un tracé dit pathogène, ou malin selon la classification de Synek.
L’EEG chez les patients septiques est utile au diagnostic et au pronostic, notamment par l’identification des patients à risque de développer un syndrome confusionnel, mais également de décéder. En effet, l’absence de réactivité dans un contexte de sepsis est associée à une augmentation de la mortalité, et peut être un témoin d’une dysfonction cérébrale.
Enfin, l’encéphalopathie est associée à un allongement des latences intracérébrales des potentiels évoqués somesthésiques et auditives, qui seraient associés à la survenue respectivement d’un décès et d’une confusion [4].

Séquelles psychologiques à long terme (Fig. 1)

Les séquelles psychologiques chez les patients de réanimation, et notamment septiques, sont importantes [5]. Elles affectent d’un tiers à la moitié des patients selon les séries. Il s’agit d’un syndrome de stress post-traumatique, d’une dépression ou d’une anxiété, liés à une augmentation du risque de suicide selon une étude danoise [6]. L’anxiété et la dépression ont été rapportées chez plus de la moitié des patients dans certaines séries, le syndrome post-traumatique, jusqu’à un tiers.
Les séquelles cognitives intéressent particulièrement la concentration, l’attention, les fonctions exécutives et la fluence verbale. Il y aurait un rapport de proportionnalité entre la fréquence des épisodes de sepsis et le déclin cognitif [7]. Il a été clairement montré que la survenue d’un syndrome confusionnel chez les patients de réanimation était associée à ce déclin cognitif. Les troubles cognitifs peuvent être de l’intensité d’une démence d’Alzheimer modérée et affecteraient plus d’un tiers des patients à 1 an. Ils sont dans la majorité des cas fixes ou partiellement réversibles.

Figure 1 – Le syndrome post-sepsis.

Trois entités sémiologiques

Notre groupe de travail a essayé de schématiser la dysfonction cérébrale en indiquant ses principales manifestations cliniques ainsi que leur substratum anatomique et leurs liens avec les séquelles à long terme (Fig. 2). Selon nous, trois entités sémiologiques existent :
– le sickness behavior, ou comportement de maladie, qui est une réponse adaptée, à la fois neurovégétative, neuroendocrinienne et comportementale à une situation d’agression inflammatoire, tel un sepsis ou une infection virale. Toutefois, une réponse comportementale inadaptée favorise la survenue de troubles anxio-dépressifs ou d’un syndrome post-traumatique,
– l’encéphalopathie qui se caractérise par des troubles de la conscience et de la vigilance, allant du syndrome confusionnel au coma, et qui se complique de séquelles cognitives à long terme,
– et enfin la situation très particulière du patient comateux ou profondément sédaté de réanimation, septique (souvent pour un sepsis ou une atteinte respiratoire sévères), qui se caractérise par une dysfonction du tronc cérébral, qui est associée à une surmortalité mais, également, à des troubles de la vigilance.

Figure 2 – Vue schématique des principaux syndromes neurologiques centraux observés au cours du sepsis.

Physiopathologie de l’encéphalopathie septique

La physiopathologie de cette encéphalopathie est complexe.

Dissémination bactérienne intracérébrale

L’encéphalopathie septique n’est pas en rapport avec une infection bactérienne du cerveau. Cependant, des études récentes montrent qu’il y a des débris bactériens dans le cerveau, soit chez des souris septiques, soit chez des patients décédés d’un choc septique [8]. Dans une série d’autopsies, nous avons montré qu’il y avait dans 10 % des cas des micro-abcès [9]. Si un processus infectieux doit être à bon escient éliminé, l’encéphalopathie septique est dans la très grande majorité des cas aseptique et est essentiellement en rapport avec des processus neuro-inflammatoires et ischémiques.

Autres facteurs causaux

Divers facteurs encéphalopathogènes sont courants chez les patients de réanimation. Il faut toujours penser en pratique à un surdosage ou à un sevrage médicamenteux. Soulignons la neurotoxicité des antibiotiques qui sont une cause reconnue de syndrome confusionnel, mais aussi de crise d’épilepsie (Tab. 3). Il faut également faire attention à ne pas systématiquement rapporter un syndrome confusionnel à un sevrage éthylique, alors qu’il peut être dans ce contexte secondaire à une toute autre cause, telle qu’un hématome sous dural, une méningite, etc.

Mécanismes physiopathologiques

Il y a trois grands mécanismes neurophysiopathologiques :
– la neuro-inflammation [10, 11],
– le processus ischémique [12, 13]
– et le processus excito-toxique [3].

Toutes les cellules cérébrales sont concernées

Cette encéphalopathie septique affecte toutes les composantes cellulaires du cerveau, qu’il s’agisse de la cellule endothéliale avec une activation endothéliale, de la microglie qui joue un rôle important dans la défense immune, mais aussi dans le contrôle synaptique et, in fine, du neurone, dont la souffrance peut résulter également d’un dysfonctionnement astrocytaire et qui rend compte des troubles neurologiques aigus et séquellaires [14].

Processus neuro-inflammatoire

Le processus neuro-inflammatoire semble être un mécanisme clé de l’encéphalopathie septique.
Le scénario habituel serait :
1. une activation endothéliale
2. qui favorise un trouble de la barrière hématoencéphalique (BHE), notamment en raison d’un dysfonctionnement des péricytes,
3. un passage de médiateurs de l’inflammation et neurotoxiques dans le cerveau,
4. une activation microgliale qui amplifie le processus neuro-inflammatoire en libérant des molécules neurotoxiques d’ordre inflammatoire,
5. une atteinte neuronale caractérisée par un stress oxydatif,
6. une apoptose éventuelle,
7. tout cela aboutissant à un dysfonctionnement neuronal et une altération de la neurotransmission.

Ce scénario est schématique et approximatif. Parfois l’activation microgliale peut survenir indépendamment de toute altération de la BHE.
Cependant, la dysfonction de la BHE est une étape majeure dans la survenue d’une encéphalopathie (Fig. 3) [14].

Figure 3 – La barrière hémato-encéphalique comme cible thérapeutique potentielle.

Dysfonction de la BHE

Une étude neuroradiologique a montré chez un tiers des patients en choc septique ayant développé des troubles neurologiques aigus, des lésions de la substance blanche en rapport avec un œdème vasogénique [15]. Des études neuropathologiques ont confirmé l’atteinte de la sub-stance blanche ainsi que son lien avec une altération de la BHE, mais également avec une atteinte axonale qui contribue sans doute au tableau aigu neurologique, mais aussi aux déficits neurologiques chroniques.

Cellules microgliales

L’activation microgliale joue un rôle majeur dans la défense immunitaire du cerveau, mais également dans l’activité synaptique. Les cellules microgliales peuvent être neuroprotectrices ou neurotoxiques, selon la nature de leur activation. Le phénotype microglial varie d’une région à l’autre et au cours du temps, dépendamment de multiples paramètres, généraux et locaux. Cependant, nous ne disposons pas de biomarqueurs permettant de connaître le degré d’activation et l’immunophénotype des cellules microgliales, et d’ainsi déterminer leur neurotoxicité. Le manque de biomarqueurs est sans doute l’une des limites des interventions thérapeutiques.

Priming microglial

Nous avons mis en évidence une activation très précoce de la microglie. Cette activation persiste des semaines après le sepsis chez la souris, avec des modifications pérennes, morphologiques, immunologiques et métaboliques, elles-mêmes corrélées avec des troubles cognitifs. Le sepsis activerait alors de manière prolongée cette microglie, en quelque sorte un priming microglial, qui favoriserait la survenue des séquelles psycho-cognitives à long terme.
La microglie joue un rôle très important dans le contrôle synaptique, en exerçant un frein sur l’excitabilité des neurones. Un dysfonctionnement de la microglie retentit par conséquent sur le bon fonctionnement synaptique [16].
Ce priming microglial est un mécanisme maintenant reconnu dans les processus neurodégénératifs. Une microglie qui reste activée de manière prolongée favorise la neurodégénérescence, et ainsi les troubles psychocognitifs observés chez les patients à distance d’un sepsis [17].

Modulateurs anti-neuro-inflammatoires

Nous avions mis en évidence que le contrôle glycémique pouvait être neuroprotecteur, notamment en réduisant la neurotoxicité microgliale [18]. Il a également été mis en évidence que les statines pouvaient réduire l’activation endothéliale, les dysfonctions de la BHE et l’activation microgliale et ainsi favoriser un meilleur devenir sur le plan cognitif des souris septiques [19]. En revanche, il n’a pas été montré dans les différents essais thérapeutiques que les statines prévenaient le syndrome confusionnel et les séquelles à long terme chez les patients septiques [20].
La kétamine, dont nous connaissons les propriétés antidépressives, pourrait également être un modulateur en agissant sur la microglie selon une étude publiée récemment [21]. Les corticoïdes, qui réduisent la mortalité du choc septique, pourraient réduire la survenue d’un syndrome post-traumatique d’après une étude observationnelle et celle du delirium selon un essai thérapeutique [22]. Rappelons que l’administration de la rivastigmine n’a pas d’effet sur la durée du delirium et s’est révélée même délétère chez les patients de réanimation [23]. La place de la dexmédétomidine dans le traitement ou la prévention du delirium chez les patients septiques reste débattue [24]. La liste des agents thérapeutiques testés expérimentalement est longue. Des travaux effectués dans notre laboratoire indiquent que le lévétiracétam modulerait les cellules microgliales et réduirait la sévérité du comportement de maladie dans un modèle murin de péritonite. Nous conduirons prochainement un essai thérapeutique qui vise à déterminer si cet antiépileptique diminue l’incidence et la durée d’une encéphalopathie chez les patients en choc septique.

Processus ischémique

Le processus ischémique serait en rapport avec une dysfonction de la macro et de la microcirculation ainsi que des troubles de la coagulation.
Dans notre série neuroradiologique, nous avions mis en évidence qu’un tiers des patients en choc septique ayant développé un trouble neuro-logique aigu pouvaient développer des accidents ischémiques cérébraux qui étaient souvent en rapport avec une dissémination intravasculaire disséminée et qui étaient associés à un surcroît de mortalité [10].
Une perte de l’autorégulation cérébrale chez les patients septiques a été également incriminée dans la survenue d’une encéphalopathie [25].
Les troubles microcirculatoires sont l’une des caractéristiques du sepsis. Ils intéressent tous les organes et notamment le cerveau, comme cela a été expérimentalement démontré par l’équipe du Pr Fabio Taccone [26].
Afin de diminuer le risque d’ischémie, l’une des interventions possibles pourrait être d’augmenter la pression artérielle moyenne, pour assurer une meilleure perfusion cérébrale [27].

Aucun traitement spécifique d’un de ces trois mécanismes (l’ischémie, l’inflammation et l’excitotoxicité) n’est à ce jour disponible.

Approche neuroanatomique

Rôle de l’amygdale

Nous collaborons avec l’équipe de Pierre-Marie Lledo de l’institut Pasteur sur les mécanismes du syndrome post-traumatique consécutif à un sepsis dans un modèle de péritonite expérimental. Nous avons mis en évidence à l’aide d’un marqueur d’activation neuronale qu’il y avait une activation préférentielle de certains centres, notamment de l’amygdale qui joue un rôle clé dans le comportement émotionnel, la peur et l’anxiété.

Hyperactivité des neurones du noyau central amygdalien

Nous avons mis en évidence à l’aide d’électrodes intracérébrales qu’il y avait une hyperactivité du noyau central de l’amygdale. Nous avons pu, à l’aide de l’imagerie calcique, mettre en évidence que cette hyperactivité intéressait un groupe spécifique de neurones projetant vers le BNST (bed nucleus of the stria terminalis).

Réponse comportementale

L’amygdale joue un rôle dans la réponse comportementale. Elle est connectée à différentes structures neurovégétatives et neuroendocriniennes, et elle agit comme une tour de contrôle de la réponse à une agression inflammatoire et notamment un sepsis.
Dans une étude que nous avons récemment publiée, nous avons montré que dans une cohorte de 300 patients, la survenue d’une hyper-anxiété était associée à un plus grand nombre de défaillancess d’organes chez les patients admis en réanimation, et notamment pour un sepsis [28]. Cela montre que la réponse comportementale peut être prémonitoire d’une dégradation somatique ultérieure, et cette réponse est notamment contrôlée par l’amygdale.

Dysfonction amygdalienne

Une hypothèse est que chez les patients de réanimation, plus particulièrement ceux septiques, un dysfonctionnement amygdalien pourrait rendre une réponse comportementale inadaptée et favoriser, d’un côté, la survenue d‘une défaillance d’organes ; de l’autre, favoriser des séquelles psychologiques à long terme et notamment la survenue d’un syndrome post-traumatique, l’anxiété ou la dépression, puisque l’amygdale est particulièrement impliquée dans ces troubles psychologiques à long terme.

Tronc cérébral

Le tronc cérébral est une structure complexe, qui contrôle la vigilance et les fonctions vitales, et peut être explorée cliniquement par l’examen des réflexes du tronc cérébral, mais aussi à l’aide de tests neurophysiologiques.
Il existe des arguments neuropathologiques, neuroradiologiques, neurophysiologiques et cliniques pour un dysfonctionnement du tronc cérébral qui rendrait compte des troubles de la vigilance et donc de la conscience, mais également des troubles dysautonomiques qui à leur tour contribueraient au décès, aux défaillances d’organes, ou enfin à une réponse immune inadaptée [29, 30].

Réflexes du tronc cérébral

Dans une étude, nous nous étions intéressés aux réflexes du tronc cérébral chez 141 patients profondément sédatés, le plus souvent pour un état septique grave [31]. Nous avons pu mettre en évidence deux profils d’abolition des réflexes : chez la moitié des patients, l’abolition était homogène ; dans l’autre moitié certains réflexes étaient plus fréquemment abolis que d’autres. Soit deux tableaux neurologiques distincts de dépression homogène versus de dépression hétérogène des réflexes du tronc cérébral. Le profil dit « hétérogène » était associé à un surcroît de mortalité après ajustement sur la sévérité de la maladie critique, sur le nombre de défaillances d’organes, et sur la profondeur de la sédation [32]. Ce profil indique un dysfonctionnement du tronc cérébral. Nous avions développé un score spécifique, BRASS, qui est en cours de validation (Fig. 4). Par exemple, l’item le plus prédictif était l’association d’une absence de grimace lors d’une stimulation douloureuse et de la présence d’un réflexe oculo-céphalogyre, combinaison qui témoigne d’un effet de dysconjugaison entre deux niveaux du tronc cérébral.

Les patients les plus graves sont profondément sédatés. Malgré les différentes approches utilisées pour éviter d’y recourir, plus de 30 % des patients graves nécessitent d’être sédatés profondément [33]. Ce sont ceux-là mêmes qui sont les plus susceptibles de développer une dysfonction cérébrale, notamment du tronc cérébral. Il est donc important d’être en mesure de la détecter à l’aide d’examens cliniques et neurophysiologiques.

Figure 4 – BRainstem Assessment Sedation Scale (BRASS).

Détection EEG

Les anomalies électroencéphalographiques sont fréquentes chez les patients septiques, et signent le diagnostic d’encéphalopathies. Nous les avons décrites précédemment. Il est à noter que l’absence de réactivité électroencéphalographique est probablement un marqueur de dysfonction du tronc cérébral, plus spécifiquement de la substance réticulée activatrice.
Il a été montré qu’un découplage entre l’activité cérébrale et le cœur était fréquente chez le patient septique et était associé à un surcroît de mortalité : c’est également un marqueur de dysfonction du tronc cérébral [34]. De même, ce découplage est fréquent chez les patients qui sont profondément sédatés. Il y aurait donc une association synergique entre la sédation et l’agression cérébrale induite par le sepsis qui favoriserait ce découplage et expliquerait le surcroît de mortalité et les troubles de la vigilance.

Conclusion

La dysfonction cérébrale est très fréquente chez les patients de réanimation, et notamment chez les patients septiques, et est associée à un surcroît de mortalité et à des troubles psychocognitifs à long terme. Elle peut être détectée cliniquement et par un encéphalogramme. Il faut en pratique clinique toujours discuter d’une imagerie en cas de sévérité du tableau clinique ainsi que d’une ponction lombaire si on a la moindre suspicion d’une méningite. De surcroît, il faut systématiquement rechercher les facteurs d’agression cérébrale tels qu’un surdosage ou un sevrage médicamenteux. La physiopathologie de l’encéphalopathie septique est complexe, impliquant de manière intriquée des processus neuro-inflammatoire, ischémique et excitotoxique. Certaines régions sont plus sensibles à ces mécanismes, qu’il s’agisse du système amygdalien qui pourrait favoriser les séquelles psychologiques à long terme ; des structures hippocampiques et frontales qui pourraient jouer un rôle dans les séquelles cognitives à long terme ; et du tronc cérébral dont un dysfonctionnement pourrait expliquer la surmortalité ou les défaillances d’organes. Ceci reste hypothétique. Il n’y a pas de traitement spécifique de l’encéphalopathie associée au sepsis. Sa prise en charge consiste avant tout dans le contrôle de sepsis et des facteurs d’agression cérébrale secondaires d’origine systémique.

L’auteur déclare ne pas avoir de lien d’intérêt.

Correspondance :
t.sharshar@ghu-paris.fr

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