Exposition paternelle au valproate de sodium avant la conception : pas de risque fœtal identifié avec certitude à ce jour

Dans le précédent numéro de Neurologies [1], nous avons abordé la prise en charge des femmes avec une épilepsie en âge de procréer et nous avons clairement exposé les risques de la prise de certains médicaments anti-crises pour l’enfant à naître, et en particulier le risque de survenue de malformations congénitales majeures, de troubles cognitifs et de troubles du spectre autistique.

Rappel du risque chez la femme

Chez la femme, traitée par valproate de sodium (VPA) pendant la grossesse, les données du registre européen EURAP confirment les risques majeurs d’une grossesse sous VPA chez la mère [2]. Rappelons que le taux de malformations congénitales majeures atteint 11 % si la mère avait un traitement par VPA à une dose comprise entre 650 et 1 450 mg/j et atteint 25 % si la mère avait un traitement par VPA à une dose supérieure à 1 450 mg/j. Le VPA est également associé à une augmentation significative, dont le degré est corrélé à la dose, de troubles du neurodéveloppement, en particulier de troubles du spectre autistique chez l’enfant né d’une mère sous VPA. Ainsi les restrictions d’usage du VPA chez la femme en âge de procréer doivent être tout particulièrement suivies [1].

Qu’en est-il du risque chez l’homme ?

Une question d’actualité porte désormais sur les hommes, futurs pères, et les éventuels effets secondaires que pourrait entraîner, avant la conception, la prise d’un médicament anticrise (MAC), notamment le VPA.
La société privée IQVIA a été chargée de la gestion et de l’analyse des données de registres issus de Norvège, Danemark et Suède en vue d’une étude postmarketing. Le rapport final a été publié le 2 octobre 2023 [3]. Cette étude portait sur les risques de troubles du ­neurodéveloppement et de malformations congénitales chez les enfants dont les pères avaient été traités par VPA en monothérapie dans les 3 mois précédant la conception en comparaison avec les pères ayant été traités en monothérapie par lamotrigine (LTG) ou lévétiracétam (LEV).
Ce rapport, bien qu’il comporte de nombreuses incertitudes et réserves mentionnées dans son propre contenu, a néanmoins suscité une vive polémique.
Certains résultats de cette étude pouvaient laisser entendre qu’il existait un risque de troubles ­neurodéveloppementaux si, avant la conception, le père de l’enfant avait pris du VPA.
Dans cette analyse, l’incidence cumulée brute des troubles neurodéveloppementaux observée chez les enfants de pères exposés au VPA était de 4,1 % (IC 95 % : 2,2-6,0) contre 2,4 % (IC 95 % : 1,5-3,3) chez ceux dont les pères avaient été traités par LTG ou LEV. Cependant, aucune association significative n’a été mise en évidence dans les différentes analyses réalisées prenant en compte les facteurs de confusion.
Par ailleurs, cette analyse n’a pas mis en évidence de risque de malformations congénitales majeures en cas d’exposition paternelle au VPA. Il faut noter qu’en analysant séparément les cohortes de chacun des trois pays, ce risque n’avait pas non plus été retrouvé.
Le rapport de cette étude précisait que ces résultats devaient être revus avec une grande précaution, en raison de biais potentiels et d’une hétérogénéité considérable des données, et de limitations intrinsèques de la méthodologie de ce travail, mais ceci n’a pas été pris en compte par les autorités.