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L’immunothérapie anti-alphasynucléine – Un espoir dans la maladie de Parkinson ?

La maladie de Parkinson est la deuxième maladie neurodégénérative la plus répandue dans le monde. Elle touche 2 à 3 % de la population mondiale âgée de plus 65 ans. Elle se caractérise par la dégénérescence des neurones dopaminergiques de la substance noire compacte. Le déficit en dopamine cérébrale qui en résulte est à l’origine de l’essentiel de la symptomatologie motrice caractéristique de la maladie. Chez la majorité des patients, le processus dégénératif s’accompagne de dépôts intra-neuronaux anormaux d’α-synucléine, les corps et neurites de Lewy. La maladie de Parkinson est ainsi qualifiée de synucléinopathie.

Le challenge du contrôle du processus dégénératif

Comme dans toutes les maladies neurodégénératives, le processus dégénératif est progressif. Il précède de nombreuses années l’apparition des troubles moteurs qui vont permettre le diagnostic. Certains symptômes plus ou moins spécifiques peuvent parfois être identifiés dans la phase prémotrice de la maladie de Parkinson : constipation, modification de l’odorat ou trouble du comportement en sommeil paradoxal. Même si des traitements symptomatiques (médicamenteux et dans certains cas neurochirurgicaux) remarquablement efficaces existent, le processus dégénératif se poursuit. L’accentuation du déficit en dopamine rend la qualité de la correction symptomatique plus difficile à obtenir avec le développement des fluctuations motrices et non motrices, et des complications secondaires au traitement comme les dyskinésies. Surtout, à des vitesses et selon des schémas variables d’un patient à l’autre, d’autres régions du système nerveux sont atteintes. Ces atteintes sont responsables alors d’une évolution de la symptomatologie avec l’apparition d’une instabilité posturale, de troubles de la marche (freezing), de dysarthrie et troubles de la déglutition, de dysautonomie (dysurie, hypotension orthostatique) ou encore d’une altération cognitive. Ces symptômes secondaires pour l’essentiel à des lésions non dopaminergiques ne sont que peu améliorés par les traitements symptomatiques actuels [1, 2].

Les progrès dans la compréhension de la pathogénie de la maladie ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques. Parmi elles, l’immunothérapie anti-α-synucléine semble particulièrement prometteuse. Le terme d’immunothérapie recouvre un large éventail d’approches dont le principe général est une action sur ou avec l’aide du système immunitaire. Ce type de traitement a fait ses preuves en oncologie. En neurologie, il a bouleversé le traitement de la sclérose en plaques [3]. Il est une piste prometteuse dans les maladies neurodégénératives, en particulier pour éliminer les dépôts protéiques anormaux associés au processus dégénératif. En test, depuis de nombreuses années dans la maladie d’Alzheimer avec des succès encore mitigés [4, 5], son application est plus récente dans la maladie de Parkinson avec, nous allons le voir, des résultats encourageants.

La synucléinopathie parkinsonienne

L’α-synucléine est une protéine abondante dans le système nerveux central, notamment dans les neurones de la substance noire compacte, du cortex, de l’hippocampe, mais aussi dans les cellules gliales (Fig. 1). De façon physiologique, elle est intracellulaire, en particulier au niveau présynaptique, et semble jouer un rôle important dans la plasticité synaptique. Par une interaction avec le complexe SNARE, elle régule la circulation des vésicules synaptiques et la libération des neurotransmetteurs qu’elles contiennent. Codée par le gène SNCA, la forme la plus commune d’α-synucléine comporte 140 acides aminés répartis en trois domaines principaux : une extrémité N-terminale, une extrémité C-terminale, et une région hydrophobe centrale appelée composant non-amyloïde β (NAC). Elle peut prendre plusieurs formes tridimensionnelles. La plus commune est d’être dépliée sous forme monomérique ou plus rarement oligomérique.
L’α-synucléine est également exprimée de façon moins importante en dehors du système nerveux dans de nombreux organes et cellules où son rôle est plus ou moins bien compris [6, 7].

Figure 1 – Genèse de la synucléinopathie et cibles potentielles de l’immunothérapie.
A) Pour des raisons encore mal élucidées, génétiques ou environnementales, un mauvais repliement de l’α-synucléine (en blanc l’α-synucléine normale, en jaune l’α-synucléine mal conformée) survient en intracellulaire et conduit à la formation d’agrégats oligomèriques (*) puis de fibrilles (**). Les agrégats peuvent être ensuite relargués en extracellulaire. B) Les agrégats d’α-synucléine peuvent alors pénétrer dans de nouvelles cellules nerveuses et déclencher le mauvais repliement de l’α-synucléine normale de la cellule et provoquer la formation d’agrégats.
1) Via leur portion Fab (fragment antigen binding), les anticorps peuvent fixer les formes anormales d’α-synucléine afin de les neutraliser et/ou de favoriser leur dégradation. 2) Via leur portion Fc (fragment cristallisable), les anticorps peuvent se lier à des récepteurs situés à la surface des neurones et favoriser ainsi l‘élimination intracellulaire de l’α-synucléine, en particulier au niveau des lysosomes. 3) Les anticorps peuvent aussi se lier par leur portion Fab aux récepteurs qui permettent l’absorption des agrégats d’α-synucléine et ainsi empêcher leur internalisation. 4) Des intracorps peuvent être administrés via un plasmide et agir en intracellulaire où ils favorisent la dégradation des agrégats et/ou empêchent l’agrégation des monomères. 5) Les complexes anticorps–agrégats d’α-synucléine peuvent aussi se lier à des récepteurs présents à la surface de la microglie et déclencher leur phagocytose.

Hypothèse mécanistique

À la suite de mécanismes multifactoriels, génétiques et/ou environnementaux, la conformation de l’α-synucléine peut changer avec en particulier la formation de feuillets βqui favorisent alors l’agrégation anormale de la protéine. La protéine “mal conformée” est alors capable de s’agréger avec d’autres monomères “bien conformés”, former des oligomères, puis des protofibrilles et enfin des fibrilles insolubles. Les formes fibrillaires et oligomériques seraient toxiques pour les cellules, à l’origine de la neurodégénérescence cellulaire qui conduit à la symptomatologie parkinsonienne [8-11]. La forme anormale d’α-synucléine a aussi tendance à s’agréger au niveau extracellulaire [12-14]. La « contamination » des formes protéiques normales par la forme protéique anormale évoque un mécanisme de type prion. Un tel mécanisme a été suggéré par l’observation d’agrégats anormaux d’α-synucléine dans le greffon de patients chez lesquels une greffe de cellules fœtales avait été effectuée plus de 10 ans auparavant ; le processus dégénératif semble avoir été transmis par le cerveau du patient aux cellules greffées. Des études expérimentales au niveau cellulaire ou chez le primate non humain ont apporté des éléments en faveur d’un tel mécanisme [8-11].

Hypothèse de Braak

Cette hypothèse mécanistique est par ailleurs cohérente avec l’hypothèse de Braak qui, en 2003, proposait six stades d’évolutions des lésions cellulaires dans la maladie de Parkinson. Selon Braak et ses collègues, le processus dégénératif de la synucléinopathie débuterait en périphérie (au niveau du système nerveux entérique ou dans le bulbe olfactif) et se propagerait ensuite de proche en proche dans le système nerveux central, de la moelle allongée (où se trouvent les afférences du vague connecté au système nerveux entérique) ou du bulbe olfactif, vers la partie rostrale du tronc cérébral jusqu’aux cellules dopaminergiques nigrostriatales au niveau mésencéphalique puis vers le reste du parenchyme cérébral. À cette progression lésionnelle, correspondrait les différents stades de la maladie : prémotrice avec les troubles olfactifs et digestifs, motrice dopaminergique avec la symptomatologie parkinsonienne classique, puis non dopaminergique avec l’atteinte axiale et cognitive [15].

La piste de l’immunothérapie

Cibler l’α-synucléine anormale pour l’éliminer pourrait permettre de bloquer le processus dégénératif et donc empêcher ou ralentir l’évolution de la maladie. Appliquer à un stade précoce, ce ciblage pourrait même empêcher l’apparition des symptômes de la maladie. Différentes approches immunothérapeutiques sont envisageables afin de cibler diverses étapes de synucléinopathie. Deux méthodes principales existent : l’immunothérapie active et l’immunothérapie passive, chacune avec ses avantages et ses inconvénients.

Immunothérapie active

L’immunothérapie active, ou vaccination, consiste à administrer un antigène (ici l’α-synucléine anormale ou des fragments d’α-synucléine anormale), pour déclencher une production d’anticorps spécifique, par le système immunitaire (réponse humorale). Cette approche permet une réponse immunitaire prolongée et ne nécessite pas l’administration répétée d’anticorps. Elle est peu coûteuse à la production comparée aux autres approches immunothérapeutiques [16]. Une telle approche apparaît pertinente dans le cadre d’une maladie chronique. Le risque toutefois de l’immunisation active est de déclencher des phénomènes inflammatoires au niveau cérébral ou des phénomènes auto-immuns [17]. Par ailleurs, le niveau de réponse immunitaire de cette approche et son maintien à long terme sont encore mal connus : le niveau de production d’anticorps sera-t-il suffisant pour éliminer l’α-synucléine anormale ? Et ce, d’autant que la maladie de Parkinson concerne souvent des sujets âgés chez lesquels le système immunitaire est moins performant.
Les études précliniques montrent que la vaccination par des épitopes peptidiques d’α-synucléine anormale est la plus pertinente. Elle cible les formes pathologiques d’α-synucléine et les réactions neuro-inflammatoires ou auto-immunes semblent limitées. Des variantes d’immunothérapie active avec administration de cellules dendritiques sensibilisées ex vivo à l’α-synucléine anormale ou encore par des techniques de vaccination par ARN ont montré leur intérêt. Chez l’humain, l’évaluation de l’immunothérapie active est encore en phase I.

Immunothérapie passive

L’immunothérapie passive consiste en l’administration directe d’anticorps produits ex vivo, dirigés contre l’α-synucléine anormale ou des fragments de cette dernière. Cette approche a l’intérêt d’une sélectivité du ciblage (sur des épitopes précis). Cela réduit en particulier le risque de réactions inflammatoires ou auto-immunes. C’est un traitement en partie réversible, car la durée de vie des anticorps administrés est limitée. La posologie peut être ajustée et l’administration étroitement surveillée avec possibilité d’arrêt en cas d’effets indésirables. Cependant, même si la demi-vie des anticorps est relativement longue, un tel traitement nécessite des administrations répétées, et ce, pendant de nombreuses années dans le cas d’une maladie neurodégénérative [9]. Enfin, la pénétration cérébrale des anticorps est limitée par la barrière hémato-encéphalique : seuls 0,1-0,2 % des anticorps administrés par voie périphérique pénétreraient, ce qui pose la question du niveau d’efficacité du traitement avec une si faible quantité d’anticorps qui atteint sa cible [18].
De nombreuses études précliniques ont conduit à des résultats positifs en termes d’élimination d’α-synucléine anormale et ont permis de mieux appréhender les mécanismes sous-jacents. La plupart d’entre elles ont utilisé des anticorps dirigés contre différentes formes anormales d’α-synucléine. L’action de l’anticorps semble se faire principalement lors du transfert de l’α-synucléine anormale du secteur intercellulaire vers le secteur extracellulaire.

Mécanismes d’élimination

Les anticorps fixés sur l’α-synucléine anormale peut favoriser la dégradation lysosomale des complexes agrégés à la membrane neuronale par autophagie [19, 20], mais aussi par une dégradation associée à une activation microgliale [21-23]. Certains anticorps neutraliseraient l’α-synucléine anormale avant son internalisation et bloqueraient ainsi la propagation axonale [24] et la propagation intercellulaire aux neurones et cellules astrogliales. Une telle action contrecarrerait un mécanisme de type prion [25].
Les mécanismes d’élimination de l’α-synucléine anormale dépendent de la cible des anticorps qui peut être adaptée grâce à la portion Fab (fragment antigen binding) de l’anticorps. Les anticorps les plus performants sont ceux qui sont dirigés contre la portion C-terminale des formes agrégées d’α-synucléine (oligomères et fibrilles) [19-24, 26]. Certains anticorps dirigés contre la portion N-terminale de formes agrégées d’α-synucléine [25, 27] ou encore contre des monomères d’α-synucléine [28] ont aussi montré une efficacité.
Les mécanismes d’élimination dépendent eux de la portion effectrice de l’anticorps, le fragment Fc (fragment cristallisable) qui est capable de se fixer à différents récepteurs. Ces récepteurs ont des affinités variables selon les espèces d’anticorps. Certains sont exprimés sur les neurones et peuvent fixer des complexes anticorps – monomères d’α-synucléine, alors que d’autres sont exprimés sur les cellules gliales et ne peuvent lier que des complexes anticorps-agrégats. Les premiers complexes conduisent probablement à une internalisation neuronale suivie d’une dégradation intracellulaire de l’α-synucléine. Les seconds qui impliquent surtout l’α−synucléine extracellulaire agissent par des voies distinctes avec une activation microgliale [18, 21].

D’autres approches utilisent des anticorps dirigés contres des récepteurs (par exemple LAG3) qui permettent l’absorption des agrégats ou de moduler la réponse immunitaire impliquée dans la pathologie parkinsonienne [29]. Enfin, certaines équipes ont développé des intracorps administrés par l’intermédiaire de plasmide : avec des anticorps modifiés susceptibles d’agir en intracellulaire. Ils peuvent alors moduler le processus d’agrégation initial ou encore favoriser l’élimination des agrégats.

Des premiers résultats cliniques encourageants

Fort de ces résultats précliniques prometteurs, deux études de phase II ont été récemment conduites dans la maladie de Parkinson. Elles ont évalué toutes deux une immunothérapie passive dirigée contre l’α-synucléine chez des sujets en tout début de maladie. Ces derniers ne devaient avoir reçu aucun traitement antiparkinsonien et devaient avoir une gêne fonctionnelle suffisamment faible pour qu’ils n’aient a priori pas besoin de commencer un traitement symptomatique les 6 premiers mois de l’étude. L’une des études autorisait la possibilité d’un traitement par rasagiline. Les sujets participant ont reçu une perfusion mensuelle d’anticorps ou un placebo pendant 1 an. L’évaluation se faisait en double aveugle. Les traitements ont été parfaitement tolérés sans effets indésirables notables à signaler. L’étude (SPARK) qui évaluait le cinpanemab a été totalement négative. Il n’y avait aucune différence d’effets sur l’évolution de la maladie entre l’anticorps monoclonal et le placebo. L’autre étude (PASADENA) évaluait le prasinezumab, un anticorps monoclonal dirigé contre l’extrémité C-terminale de l’α-synucléine agrégée. Cette étude, qui a inclus un peu plus de 300 sujets, n’a pas montré un effet significatif du prasinezumab par rapport au traitement placebo pour le critère principal d’évaluation (changement sur 1 an du score MDS-UPDRS total). Un effet positif significatif a toutefois été obtenu pour plusieurs critères secondaires importants (score moteur [partie III] du MDS-UPDRS ou activité motrice recueillie sur smartphone), ce qui suggère un effet significatif sur la progression des symptômes de la maladie après 1 an de traitement [30]. La totalité des sujets a ensuite reçu le traitement par anticorps 1 année supplémentaire. Ceux qui l’ont reçu dès le début de l’étude ont, après 2 ans de traitement, un score moteur (MDS-UPDRS III) moindre que ceux qui n’ont initié ce traitement qu’après 1 an de traitement placebo, ce qui écarte un effet symptomatique et suggère un effet modificateur favorable sur la maladie [31]. Ces résultats encourageants nécessitent encore confirmation. Une deuxième étude de phase II (PADOVA) est en cours à cette fin.

Des questions encore non résolues

Bien que l’immunothérapie dirigée contre l’α-synucléine soit enthousiasmante dans son principe, un certain nombre de questions reste à ce jour non résolues. Un point majeur est de savoir si l’agrégation anormale de l’α-synucléine est bien en amont de la cascade dégénérative. Elle n’est peut-être qu’une conséquence du processus dégénératif. Éliminer les agrégats n’aurait alors que peu d’intérêt. La relation précise entre l’accumulation d’α-synucléine, la mort neuronale et la survenue des symptômes neurologiques fait encore débat à l’heure actuelle. En effet, même si des résultats encourageants ont été obtenus, il ne faut pas oublier que la maladie Parkinson est une maladie multifactorielle qui résulte d’une interaction génétique et environnementale. Cibler uniquement l’α-synucléine n’est sans doute pas suffisant pour éviter le développement ou ralentir le processus dégénératif [32].

Un espoir qui reste à confirmer

L’immunothérapie anti-α-synucléine anormale semble une piste thérapeutique intéressante dans la maladie de Parkinson. Les résultats d’un grand nombre d’études précliniques ont montré un effet possible sur des modèles de maladie de Parkinson. Surtout, une étude de phase II (PASADENA) suggère un effet favorable sur la progression des symptômes en début de maladie. Ces résultats encourageants doivent être confirmés dans d’autres études avant de considérer que nous disposons enfin d’un traitement susceptible de freiner le processus dégénératif. De nombreuses questions restent ouvertes sur le mécanisme d’action de l’immunothérapie et sur la place de la synucléinopathie dans la maladie de Parkinson. Il sera surtout intéressant de voir si une telle approche permet de freiner ou empêcher la diffusion du processus dégénératif au-delà du système dopaminergique. C’est en effet l’un des principaux challenges qui reste à résoudre dans cette maladie.

Antoine Leroux déclare ne pas avoir de lien d’intérêt.
Philippe Damier déclare avoir des liens d’intérêts avec Roche, Novartis, Abbvie et Kyowa Kirin.

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