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Maladie de Parkinson et tube digestif : phénomène de mode ou réelle avancée ?

Il est désormais bien établi que la maladie de Parkinson est aussi une maladie digestive et il est proposé que le tube digestif et le système nerveux entérique jouent un rôle dans son développement. Nous discutons dans cet article des données existantes de la littérature sur ce sujet et envisageons les pistes de recherche future.

Les premières descriptions dans les années 1980 de l’atteinte du tube digestif par la pathologie de Lewy dans la maladie de Parkinson n’ont reçu que peu d’écho initialement [1]. Il a fallu attendre les années 2000 et l’hypothèse de Braak suggérant que le tube digestif pourrait être le point de départ de la maladie pour que le nombre de travaux sur le sujet ne cesse d’augmenter [2]. Les données de biologie cellulaire qui montrent que l’alpha-synucléine peut diffuser de façon transsynaptique sont venues renforcer l’hypothèse anatomique de Braak en lui fournissant un pendant “moléculaire”. Dans cette revue, nous nous proposons de faire un point sur ce que l’on sait de l’atteinte du tube digestif au cours de la maladie de Parkinson et de ce qui est encore spéculatif. En perspective, nous envisageons les pistes pour faire avancer les connaissances sur cette atteinte digestive.

Ce que l’on sait…

Si l’on traite du rôle potentiel du tube digestif dans la maladie de Parkinson, il est indispensable de commencer par un bref rappel de son innervation. Le tube digestif possède son propre système nerveux, le système nerveux entérique (SNE). Il s’agit d’un réseau de neurones et de cellules gliales, distribué du tiers inférieur de l’œsophage jusqu’au rectum, composé de ganglions reliés entre eux par des fibres interganglionnaires. Il est organisé en deux plexus principaux, le plexus myentérique (le plus externe), principalement impliqué dans la motricité digestive, et le plexus sous-muqueux (le plus interne), qui joue un rôle dans la sécrétion et les propriétés de barrière intestinale (Fig. 1a). Même s’il est capable de fonctionner de façon autonome, le SNE est contrôlé par le système nerveux central et en particulier par le noyau dorsal moteur du vague. Les fibres nerveuses issues de ce noyau empruntent un trajet cervical et thoracique pour gagner l’abdomen et faire synapse avec les neurones du SNE pour venir activer la motricité digestive et donc favoriser le transit intestinal. Il est désormais établi que des dépôts d’alpha-synucléine, morphologiquement proches des corps et prolongements de Lewy du SNC, sont observés à la fois dans les neurones du noyau dorsal moteur du vague et dans le SNE (Fig. 1b) et ce, dans la grande majorité des sujets avec une maladie de Parkinson (études sur pièces autopsiques et biopsies digestives) [3, 4]. Ces dépôts d’alpha-synucléine s’accompagnent d’une perte de neurones dans le noyau dorsal moteur du vague, mais pas dans le SNE [5]. En utilisant une approche originale par tomographie avec émission de positons, l’équipe de Per Borghammer (Aarhus, Danemark) a montré qu’il était possible de mettre en évidence cette dysfonction vagale du vivant du patient parkinsonien [6].

Figure 1 – Système nerveux entérique.
(a) Le système nerveux entérique, qui assure l’innervation intrinsèque du tube digestif, est présent du tiers inférieur de l’œsophage jusqu’au rectum. Une coupe transversale au niveau du côlon permet de mettre en évidence les ganglions sous-muqueux et myentériques.
(b) Immunomarquage phospho-alpha-synucléine de ganglions sous-muqueux et myentériques d’un patient parkinsonien permettant de mettre en évidence des lésions morphologiquement proches des prolongements de Lewy dans le plexus sous-muqueux et des corps de Lewy dans le plexus myentérique.

Ce qui est souvent affirmé, mais reste à prouver…

Dans de nombreuses revues de la littérature, il est mentionné que l’atteinte du SNE est responsable des troubles digestifs (constipation, lenteur à la digestion…) qui sont observés au cours de la maladie de Parkinson. Rien n’est moins sûr, car, nous l’avons vu, les études disponibles sur le sujet n’ont pas montré de pertes de neurones dans le SNE au cours de la maladie et la présence de dépôts d’alpha-synucléine dans le SNE ne suffit pas à elle seule à expliquer ces troubles digestifs. Il reste donc à déterminer si l’atteinte vagale est suffisante pour expliquer les troubles digestifs ou si une dysfonction des neurones entériques sans perte neuronale se produit. De la même façon, il est souvent avancé que l’atteinte du SNE par les dépôts d’alpha-synucléine est précoce et qu’elle précéderait celle du SNC, apportant ainsi des éléments en faveur de l’hypothèse de Braak. Toutefois, cette affirmation reste une hypothèse car elle repose sur des données autopsiques qui ne permettent pas de suivi temporel chez un même individu.

Neurotoxique

Dans son hypothèse, Braak suggère qu’un neurotoxique ingéré puisse être l’événement initiateur qui déclencherait la formation de corps de Lewy dans les neurones digestifs, dont les plus proches ne sont situés qu’à quelques micromètres de la lumière digestive [2]. Si cette hypothèse est vraie, la barrière digestive composée des cellules épithéliales intestinales doit être suffisamment perméable pour laisser passer cet éventuel neurotoxique (Fig. 2). Ceci a conduit plusieurs groupes à étudier la perméabilité digestive au cours de la maladie de Parkinson et quatre études sont disponibles [7]. Elles ne permettent toutefois pas de tirer des conclusions définitives, car les résultats sont non seulement discordants, mais aussi parce que le nombre de sujets étudiés était trop peu important [7].

Figure 2 – Axe intestin cerveau dans la maladie de Parkinson, état des connaissances et des hypothèses. Il est suggéré qu’un déséquilibre de la composition du microbiote vers un profil plus inflammatoire (1) entraîne une inflammation digestive (2) et une augmentation de la perméabilité intestinale (3) ; cette augmentation de la perméabilité entraînerait un passage systémique de médiateurs bactériens comme les acides gras à chaîne courte (AGCC) (4) et/ou déclencherait le processus pathologique dans les neurones entériques (5) pour ensuite gagner le nerf vague (6). Le code couleur (vert, orange, rouge) reflète le niveau d’incertitude pour chacune de ces étapes.

Injection d’alpha-synucléine pathologique

Des données expérimentales obtenues chez l’animal, qui montrent que l’injection d’alpha-synucléine pathologique (obtenue soit à partir de protéine recombinante sous forme fibrillaire ou oligomérique, soit à partir de lysats de corps de Lewy) dans le tube digestif entraîne à terme une atteinte du SNC, sont souvent citées comme un argument “fort” en faveur de l’origine digestive de la maladie [8]. Il convient toutefois de garder à l’esprit que dans l’ensemble de ces travaux, des quantités largement supraphysiologiques d’alpha-synucléine sont injectées dans la paroi digestive (de quelques µg à quelques dizaines de µg) alors que la concentration d’alpha-synucléine dans le milieu extracellulaire cérébral est de l’ordre du ng/ml [9]. Il est donc peu probable que de telles expériences reflètent ce qui se passe dans une maladie neurodégénérative progressive chez l’Homme.

Microbiote intestinal

Enfin, si l’on parle de tube digestif et de maladie de Parkinson, il n’est pas possible de ne pas évoquer le rôle du microbiote intestinal. La proximité anatomique entre le microbiote et les terminaisons des neurones entériques, qui ne sont séparés que de quelques micromètres (Fig. 2), a conduit plusieurs équipes à étudier la flore digestive des sujets parkinsoniens. Plus de 20 études sont désormais disponibles et, dans la grande majorité, elles ont montré des différences dans la composition de la flore digestive entre sujets parkinsoniens et témoins du même âge [10]. Toutefois, les résultats sont hétérogènes et il n’est pas possible avec les techniques actuelles d’analyse de faire émerger un profil type de microbiote du sujet parkinsonien [11].

Comment avancer ?

La survenue de troubles digestifs chez la quasi-totalité des patients parkinsoniens et la présence de lésions neuropathologiques dans l’innervation intrinsèque et extrinsèque du tube digestif permet désormais d’affirmer que la maladie de Parkinson est non seulement une maladie du système nerveux central, mais aussi une maladie digestive. Même si cette atteinte digestive a soulevé de multiples hypothèses, nous l’avons vu, il y a encore de très nombreuses questions en suspens et il est nécessaire de continuer les recherches sur les aspects entériques de la maladie. Tout d’abord, même si les lésions observées dans le tube digestif ressemblent à s’y méprendre aux prolongements et corps de Lewy observés dans le SNC, leurs caractéristiques, en particulier d’un point de vue biochimique, sont encore à préciser. Si l’on s’en tient à l’hypothèse de Braak, il semble indispensable de pouvoir suivre longitudinalement la progression de la pathologie alpha-synucléine chez un même patient. Cette approche nécessiterait la mise au point de ligands spécifiques, mais ceci s’annonce particulièrement compliqué non seulement parce que les lésions dans le tube digestif sont peu nombreuses, mais aussi parce qu’il est difficile de mettre au point des ligands spécifiques de l’alpha-synucléine en raison des propriétés intrinsèques de la protéine et de sa localisation intracellulaire [12]. Si l’on pense que le tube digestif joue un rôle important dans l’initiation de la maladie, il sera essentiel de mener des études de grande envergure sur la perméabilité digestive au cours de la maladie, à un stade précoce et un stade tardif et en prenant en compte les différents facteurs confondants en particulier le rôle des traitements dopaminergiques. Un autre aspect important serait d’évaluer cette perméabilité digestive avec de nouvelles approches, telles que la génération d’organoïdes, afin d’améliorer le manque de sensibilité des techniques classiques (absorption différentielle de sucres non métabolisables) [7]. Les mêmes remarques s‘appliquent à l’étude du microbiote [10]. Cela nous permettra peut-être de savoir si le lien entre maladie de Parkinson et intestin se fait selon un scénario de bas en haut, de haut en bas ou si l’atteinte entre les deux organes se fait de façon indépendante [9].

L’auteur déclare faire partie du comité scientifique de Luxia Scientific.

Bibliographie

1. Wakabayashi K, Takahashi H, Takeda S et al. Parkinson’s disease: the presence of Lewy bodies in Auerbach’s and Meissner’s plexuses. Acta Neuropathol 1988 ; 76 : 217‑21.
2. Braak H, de Vos RAI, Bohl J, Del Tredici K. Gastric alpha-synuclein immunoreactive inclusions in Meissner’s and Auerbach’s plexuses in cases staged for Parkinson’s disease-related brain pathology. Neurosci Lett 2006 ; 396 : 67‑72.
3. Beach TG, Adler CH, Sue LI et al. Multi-organ distribution of phosphorylated alpha-synuclein histopathology in subjects with Lewy body disorders. Acta Neuropathol 2010 ; 119 : 689‑702.
4. Braak H, Del Tredici K, Rüb U et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol Aging 2003 ; 24 : 197‑211.
5. Annerino DM, Arshad S, Taylor GM et al. Parkinson’s disease is not associated with gastrointestinal myenteric ganglion neuron loss. Acta Neuropathol 2012 ; 124 : 665‑80.
6. Fedorova TD, Seidelin LB, Knudsen K et al. Decreased intestinal acetylcholinesterase in early Parkinson disease: An 11C-donepezil PET study. Neurology 2017 ; 88 : 775‑81.
7. van IJzendoorn SCD, Derkinderen P. The Intestinal Barrier in Parkinson’s Disease: Current State of Knowledge. J Parkinsons Dis 2019 ; 9 : S323‑9.
8. Lionnet A, Leclair-Visonneau L, Neunlist M et al. Does Parkinson’s disease start in the gut? Acta Neuropathol 2018 ; 135 : 1‑12.
9. Leclair-Visonneau L, Neunlist M, Derkinderen P, Lebouvier T. The gut in Parkinson’s disease: Bottom-up, top-down, or neither? Neurogastroenterol Motil 2020 ; 32 : e13777.
10. Boertien JM, Pereira PAB, Aho VTE, Scheperjans F. Increasing Comparability and Utility of Gut Microbiome Studies in Parkinson’s Disease: A Systematic Review. J Parkinsons Dis 2019 ; 9 : S297‑312.
11. Plassais J, Gbikpi-Benissan G, Figarol M et al. Gut microbiome alpha-diversity is not a marker of Parkinson’s disease and multiple sclerosis. Brain Commun 2021 ; 3 : fcab113.
12. Eberling JL, Dave KD, Frasier MA. α-synuclein imaging: a critical need for Parkinson’s disease research. J Parkinsons Dis 2013 ; 3 : 565‑7.