Enjeux et stratégies de prise en charge thérapeutique des personnes âgées de plus de 50 ans atteintes de SEP rémittente

Par Jérôme de Seze et Patrick Vermersch
Rédaction : Léna Pedon

Épidémiologie

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie inflammatoire chronique du système nerveux central (SNC) qui touche principalement les jeunes adultes. Il s’agit de la pathologie démyélinisante du SNC la plus fréquente, avec en France plus de 120 000 patients touchés, et une incidence de 3 000 nouveaux cas par an [1].
Les données épidémiologiques récentes montrent une évolution marquée dans la population des patients suivis : plus de la moitié des personnes atteintes de SEP sont aujourd’hui âgées de plus de 50 ans (Fig. 1 et 2). Cela reflète à la fois le vieillissement de la population générale et une meilleure prise en charge globale de la SEP. Bien que l’âge de 50 ans ne soit pas considéré comme avancé, des changements immunologiques et physiopathologiques significatifs apparaissent dès cet âge. Ces évolutions imposent une réévaluation des options thérapeutiques et une adaptation des stratégies de prise en charge.

Figure 1 – Les patients de plus de 55 ans représentent le plus grand groupe de patients atteints de SEP en France et aux États-Unis notamment [2, 3].

Figure 2 – Le nombre de personnes âgées atteintes de sclérose en plaques récurrente-rémittente (SEP-RR) est en augmentation [4].

Quels sont les points de vigilance avec cette population ? (Fig. 3)

Modifications du statut immunitaire et du profil de la maladie [5]

Immunosénescence

L’immunosénescence désigne l’ensemble des modifications du système immunitaire liées au vieillissement : l’organisme est moins apte à réagir vite à certaines infections et de façon moins efficiente. Ces modifications comprennent une réduction de la réactivité des lymphocytes T et B ainsi qu’une altération des fonctions des macrophages et de la microglie.
Cette immunosénescence est indépendante de toute maladie, c’est un processus naturel.
En conséquence, les patients de plus de 50 ans présentent une moindre capacité à réagir aux infections, ainsi qu’une réponse vaccinale souvent amoindrie. Il est donc important que cette population soit à jour dans ses vaccins.
Par exemple, le pneumocoque est responsable d’infections respiratoires graves chez les patients de plus de 55 ans, justifiant une mise à jour systématique du calendrier vaccinal.

De plus, cette diminution de l’immunité est exacerbée par l’utilisation de traitements immunosuppresseurs en continu, à l’origine de risques accrus d’infections graves. La pandémie de Covid-19 a été une illustration marquante de cette vulnérabilité accrue où l’infection était plus sévère chez les sujets âgés, même sans traitement, et que certains des traitements immunosuppresseurs utilisés au long cours étaient un facteur de risque de sévérité, indépendamment de l’âge [6].

Évolution de la SEP

La sclérose en plaques évolue également avec l’âge et une modification des cellules immunitaires impliquées dans le processus pathologique s’opère.
Chez les sujets jeunes, la maladie est dite plus inflammatoire, au sens de l’inflammation focale, c’est-à-dire des poussées bien déterminées, une augmentation des lésions T2 ou des prises de gadolinium à l’IRM, etc. Au fil du temps, cette composante inflammatoire diminue.
À l’opposé, chez les sujets plus âgés, la maladie est plus progressive, au sens du handicap. Avec l’âge, certaines cellules immunitaires jouent un rôle plus important. Ce sont les cellules de l’immunité innée, notamment celles de la microglie. La progression est associée à l’activité microgliale plus qu’à l’activité des cellules T et B.

« Avec l’âge, la maladie est moins inflammatoire, mais plus progressive, et les capacités de réparation et de compensation diminuent, favorisant la progression du handicap. »
Patrick Vermersch

L’immunité adaptative a un rôle primordial, mais au fil des ans, surtout si la maladie a été évolutive les premières années, les conséquences d’un dysfonctionnement de l’immunité innée, notamment des cellules microgliales et astrocytaires, deviennent importantes. Ce qui pose un problème parce que, évidemment, si des options thérapeutiques existent pour bien contrôler l’immunité adaptative, ce n’est pas le cas encore pour diminuer directement l’activité microgliale.

Le processus inflammatoire de la SEP tend à diminuer avec le temps, ce qui remet en question la nécessité d’un traitement intensif sur l’inflammation. L’accent doit peut-être être mis davantage sur la neuroprotection, qui fait l’objet de recherche actuellement, et sur une réévaluation du rapport bénéfices/risques des traitements les plus immunosuppresseurs.

Inflamm’aging

L’inflamm’aging, ou « inflammation du vieillissement », est un état inflammatoire chronique de faible intensité qui contribue à la progression de la SEP. Ce processus, lié à l’hyperactivation des cellules de la microglie et des astrocytes, renforce l’évolution progressive de la maladie, notamment par ses effets sur le tissu nerveux central. Contrairement aux patients jeunes, chez qui l’inflammation focale (poussées, nouvelles lésions visibles à l’IRM) domine, les patients âgés présentent une augmentation des phénomènes neurodégénératifs et une réduction de la capacité de réparation du système nerveux central.

Les conséquences liées à l’âge

Plusieurs facteurs entrent en jeu.
• Plasticité cérébrale réduite : la capacité du système nerveux à compenser les dégâts causés par la maladie diminue avec le temps. Les lésions qui seraient passées inaperçues chez un patient jeune peuvent se traduire par une invalidité chez une personne âgée. C’est parce que la plasticité est telle que des zones saines compensent des zones malades.
• Comorbidités : certaines pathologies associées, comme les troubles vasculaires, le diabète ou l’obésité, sont particulièrement fréquentes chez les patients atteints de SEP, en raison notamment de la sédentarité induite par la maladie [7]. Par exemple, l’hypertension et l’insuffisance cardiaque, exacerbées par une réduction de l’activité physique, favorisent l’accumulation des lésions et accélèrent la progression du handicap.

Problématiques de sécurité et de tolérance des traitements

Risques iatrogènes et stratégies de gestion

L’utilisation prolongée de traitements immunosuppresseurs est associée à une augmentation des effets secondaires, notamment infectieux. Par exemple, les anti-CD20 ciblant les lymphocytes B peuvent entraîner une hypogammaglobulinémie, et donc un risque infectieux augmenté et exacerbé, ou encore les immunomodulateurs des récepteurs de la sphingosine 1-phosphate (S1Ps) induisent une séquestration des lymphocytes, augmentant le risque d’infections.
De plus, avec l’âge, les patients développent naturellement d’autres pathologies nécessitant des traitements spécifiques. Cela entraîne un risque accru d’interactions médicamenteuses et de cumul d’effets secondaires, qui doivent être surveillés de près.

Observance et impact des troubles cognitifs

L’observance diminue souvent avec la durée de traitement et l’âge, en raison de la lassitude face aux traitements chroniques (parfois jusqu’à deux fois par jour et injectables), mais également face à la répétition des examens complémentaires (surveillance IRM, suivi biologique sous traitement) ou de troubles cognitifs liés à la maladie. Les réseaux de soins et les stratégies d’éducation thérapeutique jouent un rôle essentiel pour optimiser cette observance et limiter les conséquences d’une interruption involontaire des traitements.

Figure 3 – Conséquences du vieillissement.

Quelles sont les stratégies de prise en charge à disposition ?

Une fois les enjeux décrits et ciblés, quelles démarches peuvent elles être entreprises ?
Malgré les nombreuses bases de données, les études de cohorte, les extensions d’étude, les études pivotales, la population vieillissante est sous-représentée, c’est donc un vrai sujet.

Le choix des traitements de fond dans la SEP repose sur une évaluation du rapport bénéfices/risques, avec un choix entre une approche d’escalade thérapeutique et de traitements de haute efficacité d’emblée. La plupart des traitements sont administrés en continu. Parmi eux, on distingue les « thérapies de plateforme » et les « thérapies à haute efficacité », qui agissent sur le système immunitaire de manière plus ciblée.
Une autre possibilité agissant également de manière ciblée consiste à utiliser des traitements de haute efficacité de façon ponctuelle ou séquentielle, ce qui pourrait améliorer l’adhésion au traitement et limiter les effets indésirables liés à une immunosuppression prolongée. Il s’agit des thérapies de reconstitution immunitaire (IRT).

« Après 50 ans, la balance bénéfices/risques des traitements de haute efficacité doit être réévaluée, en tenant compte de la diminution de l’inflammation et de l’augmentation des risques infectieux. »
Jérôme de Seze

Les études ont montré que les effets du médicament, c’est-à-dire son bénéfice clinique, pour diminuer les poussées, diminuer la progression du handicap, étaient indiscutables et personne ne pouvait remettre cela en question chez les sujets jusqu’à 50 ans environ. En revanche, au-delà, ce bénéfice du traitement commence à poser problème. La supériorité des traitements de haute efficacité semble moins évidente par rapport aux traitements dits de plateforme thérapie à partir de 53 ans. De plus, des études internationales, notamment scandinaves, ont bien mis en évidence qu’un facteur de risque d’infection notable, parfois notamment sévère, était plus important avec l’utilisation des anti-CD20 au long cours [8]. Ce risque iatrogène, par rapport à des populations contrôle ou même par rapport à d’autres traitements, existait à partir de la cinquième année déjà.
De plus, l’évaluation du bénéfice clinique d’un traitement doit également intégrer le niveau de handicap du patient. Plusieurs études de phase III ont fixé un seuil à un score EDSS ≥ 6, correspondant à une perte significative d’autonomie.
Le bénéfice d’utiliser très longtemps ou de commencer même ces produits chez les sujets assez âgés est sans doute moindre, et à l’opposé le risque pourrait être supérieur. Donc le rapport bénéfices/risques diminue avec l’âge.

Arrêt des traitements

L’arrêt complet des traitements est une option envisagée pour certains patients âgés stables cliniquement et radiologiquement sur une période prolongée. Cependant, les données disponibles montrent qu’un tel arrêt peut s’accompagner d’une reprise d’activité inflammatoire ou d’une progression de la maladie.

Concernant l’arrêt d’un traitement de plateforme, la décision n’est pas liée à sa toxicité, mais à sa rentabilité potentielle et à l’utilité de le maintenir. En effet, des facteurs tels que des problèmes de tolérance (effets secondaires cumulés, inconfort d’administration) et une lassitude liée à un traitement chronique doivent également être pris en compte. Il faut donc avoir des arguments solides pour affirmer qu’il n’est plus utile cliniquement de le poursuivre. En conséquence, cette stratégie est réservée aux patients les plus âgés, présentant une stabilité clinique et radiologique avérée.
Concernant l’arrêt d’un traitement de haute efficacité, il est plus difficile de l’arrêter. Chez ces malades, forcément, l’instauration d’un traitement de haute efficacité impliquait un certain niveau d’activité. Une interruption engendre des craintes qu’il y ait une reprise d’activité.

L’étude DOT-MS

Dans l’étude en double aveugle, multicentrique, randomisée, DOT-MS [9], l’objectif principal était d’évaluer si l’arrêt des traitements de thérapie de plateforme était sûr chez des patients adultes atteints de SEP rémittente ayant une maladie stable depuis au moins 5 ans. Quatre-vingt-neuf patients sous traitement de plateforme, âgés en moyenne de 54 ans, ont été randomisés 1:1 soit dans un groupe « poursuite de traitement », soit dans un groupe « arrêt de traitement ». Le critère principal d’évaluation était la survenue d’une activité inflammatoire significative, définie comme une poussée clinique et/ou l’apparition d’au moins trois nouvelles lésions T2 ou de deux lésions prenant le contraste à l’IRM cérébrale.
L’étude a été interrompue prématurément en raison d’un taux élevé de réactivation inflammatoire chez les patients ayant arrêté leur traitement.
Huit patients sur 45 (17,8 %) du groupe « arrêt de traitement » avaient une reprise de l’activité inflammatoire, contre 0 dans le groupe « poursuite de traitement ». Parmi ces huit patients, six ont présenté une nouvelle activité radiologique sans symptômes cliniques, et deux ont eu une véritable rechute clinique.
Le délai médian avant la réactivation de la maladie était de 12 mois après l’arrêt du traitement.

L’étude DISCOMS

L’étude DISCOMS [10] visait à évaluer si l’arrêt des traitements chez des patients de 55 ans et plus, sans activité récente de la maladie, était non inférieur à leur poursuite en termes de risque de réactivation de la SEP. Tout type de traitement était considéré dans cette étude.
C’était un essai multicentrique, randomisé, contrôlé, en simple aveugle (phase IV). 259 patients atteints de SEP, âgés de 55 ans et plus, sans poussée depuis 5 ans ni nouvelle lésion IRM depuis 3 ans, sous traitement de façon continue, ont été randomisés 1:1 entre un groupe « poursuite de traitement » et un groupe « arrêt de traitement ».
Le critère principal d’évaluation était la survenue d’un nouvel événement de la maladie (poussée clinique et/ou nouvelle lésion IRM) sur une période de 2 ans.
4,7 % des patients ayant poursuivi leur traitement ont présenté une réactivation de la maladie contre 12,2 % dans le groupe ayant arrêté (Fig. 4). La différence de taux d’événements entre les deux groupes était de 7,5 % (IC 95 % : 0,6–15,0), ne permettant pas de conclure à la non-infériorité de l’arrêt des DMTs. Parmi les événements observés, 18 sur 22 étaient des nouvelles lésions IRM sans symptômes cliniques, et quatre patients ont présenté une poussée clinique.
L’arrêt des traitements chez les patients de 55 ans et plus avec une SEP stable semble être une option envisageable, mais avec un risque de reprise de la maladie et une récupération potentiellement moins bonne.
La décision d’arrêter un traitement doit être individualisée, en tenant compte de l’évolution passée de la maladie et des facteurs de risque de progression.

Figure 4 – Délai avant une poussée ou une nouvelle lésion cérébrale à l’IRM [10].

Selon les données de l’Ofsep

Dans l’étude observationnelle multicentrique de Jouvenot et al. [11], le risque de réactivation de la maladie après l’arrêt d’un traitement de haute efficacité a été évalué chez des patients atteints de SEP, âgés de plus de 50 ans et stables depuis au moins 2 ans.
Parmi les 1 620 patients inclus, 168 ont arrêté leur traitement et ont été comparés à 1 452 patients poursuivant leur prise en charge. Après appariement, 154 patients de chaque groupe ont été analysés.
L’arrêt du traitement a multiplié par 4 le risque de reprise de la maladie (HR = 4,1 ; p < 0,001), avec un impact plus marqué pour certaines thérapies nécessitant une administration fréquente (Fig. 5). Aucun surrisque n’a été observé après l’arrêt des traitements ciblant sélectivement certaines populations lymphocytaires.

Figure 5 – Délai avant la première poussée dans le groupe ayant arrêté un traitement de haute efficacité (HET) et dans le groupe ayant poursuivi le traitement par HET, après appariement par score de propension [11].

Progression independant of relapse activity

Par ailleurs, le phénotype de la maladie entre également en compte.
L’arrêt d’un traitement chez un sujet « âgé », en plus du risque de reprise d’activité, crée également le risque d’avoir une évolution sournoise de la maladie. C’est ce qu’on appelle le PIRA, pour Progression independant of relapse activity, ou progression indépendante des poussées inflammatoires, qui correspond à une progression chronique du handicap en dehors de toute poussée. L’évolution du PIRA après l’arrêt des traitements n’est pas connue.

« La progression indépendante de l’activité inflammatoire (PIRA) devient un enjeu majeur, marquant l’évolution sournoise du handicap. »
Patrick Vermersch

Maintien
des traitements

Les traitements de plateforme peuvent être maintenus chez les patients tolérants. Les traitements de haute efficacité, comme les anticorps monoclonaux et les S1Ps, nécessitent une réévaluation régulière des risques et des bénéfices, car leur efficacité diminue avec le temps à partir de 53 ans. Par exemple, l’espacement de certaines injections est une option explorée pour réduire la toxicité tout en maintenant une efficacité suffisante.

Exit therapy

L’exit therapy correspond au dernier traitement administré à un patient. Dans les faits, cela consiste à proposer un traitement à effets prolongés tels que les traitements de reconstitution immunitaire (IRT). Cette approche offre plusieurs avantages :
– effet thérapeutique durable sans immunosuppression continue ;
– tolérance bien caractérisée (immunosuppression transitoire) : aucun signal de sécurité particulier n’a été observé chez les patients âgés, bien que l’immunosénescence puisse augmenter le risque d’infections. Une mise à jour vaccinale, notamment contre le pneumocoque et le zona, est recommandée avant traitement ;
– simplicité du schéma de par sa prise séquentielle ;
– amélioration de la qualité de vie : les patients, souvent lassés des traitements chroniques et de la surveillance IRM et biologique, perçoivent cette stratégie comme un compromis entre arrêt complet et poursuite des traitements.

« L’exit therapy, notamment avec un IRT, offre une variante prometteuse pour limiter l’immunosuppression continue tout en maintenant un contrôle durable de la maladie. »
Jérôme de Seze

Profils des patients envisagés

L’exit therapy avec un IRT est recommandée pour des patients avec une maladie de plus de 10 ans et stable depuis au moins 5 ans. Pour les patients traités par plateforme thérapie, cette stratégie peut être envisagée dès 45 ans et pour ceux sous traitement de haute efficacité à partir de 55 ans [12].

Surveillance

Dans le récent consensus d’experts de l’Ectrims, la surveillance après une désescalade ou un arrêt repose sur [13] :
– un suivi clinique rigoureux (surveillance des poussées, progression du handicap) ;
– une imagerie cérébrale régulière (IRM à 6-12 mois après arrêt du traitement, puis tous les ans pendant 3 à 5 ans) ;
– l’analyse de biomarqueurs neuro-dégénératifs (neurofilaments, GFAP) pour détecter une éventuelle reprise d’activité ou une progression de la maladie lorsqu’ils seront disponibles en routine.

« La surveillance doit être rigoureuse, combinant suivi clinique, IRM régulières et biomarqueurs neurodégénératifs lorsqu’ils seront disponibles en routine pour anticiper toute reprise d’activité. »
Jérôme de Seze

Conclusion

La prise en charge des patients âgés de plus de 50 ans atteints de SEP impose une réévaluation constante des stratégies thérapeutiques liée à l’évolution du rapport bénéfices/risques. Entre la gestion des comorbidités, l’optimisation de l’observance et l’introduction de nouvelles approches comme l’exit therapy, il s’agit d’adapter les traitements à la réalité clinique et aux besoins individuels des patients. Les progrès dans la compréhension de l’immunosénescence et de l’inflamm’aging ouvrent de nouvelles perspectives pour limiter la progression du handicap et améliorer la qualité de vie des patients vieillissants.
L’exit therapy avec un IRT dans la SEP est une approche prometteuse pour limiter les effets indésirables tout en maintenant un contrôle de la maladie. Cependant, elle doit être personnalisée en fonction du profil du patient et du type de traitement reçu. Les recommandations actuelles restent encore incomplètes et nécessitent des études supplémentaires pour définir des stratégies optimales et sécurisées.

Bibliographie

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