Les CAR-T

La session d’ouverture a permis des échanges riches entre chercheurs et cliniciens. Yannick Muller (Lausanne) a rappelé les fondamentaux de la thérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (CAR-T). Cette thérapie, déjà déployée en hémato-cancérologie, représente une approche innovante dans le traitement des maladies auto-immunes sévères avec un potentiel pouvoir de guérison. Elle repose sur l’extraction de lymphocytes T autologues, leur activation et expansion ex vivo, puis leur réinjection après modification génétique.

Les cibles

Les CAR-T actuellement développées ciblent principalement CD19, permettant une déplétion efficace des lymphocytes B mémoires et des plasmablastes, tandis que les CAR-T anti-BCMA ciblent les plasmocytes, avec une efficacité moindre dans certaines maladies auto-immunes. La combinaison des deux pourrait optimiser la réponse thérapeutique. Une 3^e stratégie expérimentale consisterait à remplacer la chaîne de reconnaissance par un auto-antigène afin d’éliminer spécifiquement les lymphocytes B auto-réactifs, avec notamment des pistes pour l’encéphalite à NMDA, sans essai clinique à ce jour.

Le risque infectieux

Malgré la préservation relative des plasmocytes et de l’immunité vaccinale, l’immunosuppression liée au conditionnement (fludarabine, cyclophosphamide) expose à un risque infectieux significatif, notamment en cas de neutropénie prolongée, qui doit être pris en charge de façon active.

Perspectives

Des perspectives émergent, incluant l’utilisation de cellules T régulatrices, de CAR-T universelles ou l’édition génétique in vivo via ARNm.

 

Les thérapies d’intensification dans la PIDC

La présentation clinique de Céline Labeyrie (Paris) était axée sur les thérapies d’intensification dans des formes sélectionnées de polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC).

Indications

Les principales indications reposent sur :

• la sévérité du handicap,

• la rapidité d’évolution

• et une dépendance jugée inacceptable aux traitements de première ligne.

L’activité de la maladie peut être objectivée par la classification CDAS [1] et par le concept émergent de NEDA du nerf (No Evidence of Disease Activity), défini par l’absence de progression clinique et fonctionnelle sur plus de 6 mois.

L’intensification peut être discutée également en cas d’ultra-dépendance aux IgIV (> 2 g/kg/4 semaines), aux corticoïdes (> 0,33 mg/kg), d’échanges plasmatiques fréquents (> 1/mois) ou lors d’échecs ou réponses partielles aux thérapeutiques précédentes. Dans ces cas difficiles, l’identification de mécanismes immunopathologiques associés (auto-anticorps, activation du complément, maladies systémiques) est indispensable, reposant sur des explorations spécialisées incluant biopsie nerveuse, tests sériques fonctionnels et phénotypage immunitaire approfondi.

Les options thérapeutiques

• Sur le plan thérapeutique, les indications sont limitées pour les immunosuppresseurs classiques (mycophénolate mofétil, cyclophosphamide), tout comme pour le bortézomib [2].

• Les stratégies de déplétion B ont donné des résultats contrastés : le rituximab n’a pas démontré de bénéfice significatif versus placebo chez des patients IgIV-dépendants, tandis que les anti-CD38 (daratumumab) et les CAR-T cells ne sont rapportés que dans des cas isolés ou de petites séries, avec des réponses initiales parfois transitoires [3].

• L’autogreffe de cellules souches hématopoïétiques apparaît comme une stratégie de restauration immunitaire chez des PIDC réfractaires, avec des rémissions prolongées rapportées dans des séries limitées [4].

• Enfin, l’émergence de biothérapies ciblant le FcRn (efgartigimod, essai ADHERE) ou le complément (anti-C1s, anti-C2) ouvre de nouvelles perspectives, posant la question centrale de leur articulation optimale avec la thérapie cellulaire.