Éditorial – Romain Marignier, hôpital neurologique Pierre Wertheimer, Lyon

Pour reprendre les mots du Dr Natalia Rost, présidente du congrès de l’American Academy of Neurology, 2019 aura été une année faste pour la NMO.
Cette année aura tout d’abord été marquée par la sortie des résultats des trois (!) premiers essais thérapeutiques de phase 3 pour cette maladie rare. Ces études, évaluant chacune des molécules avec des mécanismes d’action originaux : anti-IL6 récepteur (satralizumab), anti-complément (éculizumab) et anti-CD19 (inebilizumab), sont toutes positives sur la réduction du risque de poussée. Ces résultats, résumés par le Dr Nicolas Collongues dans le premier article de ce dossier, promettent un changement radical dans la prise en charge future des patients. Il ne faudrait cependant pas faire table rase du passé, et le Pr Bertrand Audoin nous propose une mise au point sur l’intérêt du rituximab dans la NMO, et les moyens d’optimiser son utilisation.
L’autre avancée majeure récente dans le domaine de la NMO est la caractérisation du spectre des pathologies associées aux anticorps anti-MOG (myelin oligodendrocyte glycoprotein). Les principales caractéristiques cliniques et radiologiques des formes pédiatriques (fréquentes) et adultes de ce spectre sont résumées dans l’article rédigé par les Dr Elisabeth Maillart et Jonathan Ciron. La présentation clinique associée à ces anticorps peut être polymorphe et souvent sévère, mais est caractérisée la plupart du temps par une très bonne récupération fonctionnelle clinique et radiologique après corticothérapie, et un risque de handicap à long terme moindre que dans la NMO à anti-AQP4. Leur conclusion est donc catégorique : le spectre des anti-MOG est une entité clinico-radiologique différente de la NMO à anti-AQP4 et de la sclérose en plaques.
Cette conclusion est confortée par les données présentées dans le troisième article de ce dossier, dédié aux avancées physiopathologiques. Les connaissances récentes sur les mécanismes pathologiques associés aux anti-MOG soulignent en effet le rôle directement pathogène démyélinisant des anticorps anti-MOG, ainsi que l’absence d’atteinte astrocytaire au sein des lésions, par opposition à la NMO à anti-AQP4. Dans l’autre chapitre de cet article sur la physiopathologie, le Pr Hélène Zéphir insiste sur le rôle, parfois négligé, de l’immunité cellulaire dans la NMO avec notamment la découverte récente de l’importance des lymphocytes T folliculaires helper (Tfh). Ces Tfh ont un rôle clé dans l’émergence de pathologies à auto-anticorps, car ils stimulent l’interaction T/B et facilitent la production d’auto-anticorps de forte affinité. Ces Tfh, outre leur intérêt potentiel majeur comme biomarqueur de réponse au traitement, sont donc une cible prometteuse pour de futurs traitements spécifiques de la NMO.

Actualités thérapeutiques dans la NMOSD :
la révolution est en marche

Par Bertrand Audoin et Nicolas Collongues

 

Résumé
La neuromyélite optique est une maladie auto-immune rare touchant le système nerveux central dont le spectre clinique a été précisé en 2015. De nombreuses approches thérapeutiques ont été essayées depuis une dizaine d’années parmi lesquelles le rituximab qui semble offrir un excellent rapport bénéfices/risques et la possibilité d’une approche personnalisée. En 2019, apparaissent les premiers résultats d’études de phase 3 dans cette pathologie qui viennent confirmer le rôle majeur du lymphocyte B dans la physiopathologie de la NMO, notamment en présence d’anticorps anti-aquaporine 4.

Abstract
Therapeutic news in NMOSD: revolution is on
Neuromyelitis optica is a rare autoimmune disease affecting the central nervous system whose clinical spectrum was specified in 2015. Many therapeutic approaches have been tried over the past ten years, including rituximab, which seems to offer an excellent benefit/risk ratio and the possibility of a personalized approach. In 2019 appear the first results of phase 3 studies in this pathology confirming the major role of B lymphocytes in the pathophysiology of NMO, especially in the presence of anti-aquaporin 4 antibodies.

Introduction

De nombreux traitements ont été utilisés dans la NMOSD dont le rituximab pour lequel s’accumule un faisceau de données sur son efficacité et ses modalités d’utilisation en pratique courante. Il aura cependant fallu attendre 2019 pour voir apparaître les résultats des premières études de phase 3 dans cette maladie rare. Trois traitements ont atteint cette phase et se préparent à entrer sur le marché, tous ciblant d’une façon plus ou moins directe l’immunité humorale.

Développement et personnalisation de l’utilisation du rituximab

Données d’efficacité

L’actualité de ces dernières années a été marquée par la multiplication des études observationnelles portant sur l’utilisation du rituximab chez les patients NMOSD. Bien que non randomisées, ces études ont apporté des arguments forts en faveur de l’efficacité du rituximab sur la réduction du taux annualisé de poussées et du handicap irréversible dans cette pathologie. Une méta-analyse publiée en 2016, portant sur 46 études et rassemblant 438 patients traités par rituximab, montre une diminution moyenne du taux annualisé de poussées de 0,79 (95% IC, -1,08 à -0,49) et du handicap mesuré par l’EDSS de 0,64 (95% IC, -1,18 à -0,10) [1]. Jusqu’en 2019, treize études incluant au moins 20 patients ont été publiées. Celles-ci ont mis en évidence une proportion de patients sans poussée de 47 à 85 % et une stabilisation du handicap chez 72 à 100 % des patients sur une durée médiane de traitement entre 1 et 5,6 ans [2-14].

Médecine personnalisée et rituximab

Le protocole d’administration du rituximab le plus communément utilisé dans ces études consistait en une dose de 1 gramme répétée tous les 6 mois après une dose d’induction de 2 fois 1 gramme à 15 jours d’intervalle ou 4 fois 375 mg/m2 à une semaine d’intervalle. Compte tenu de l’existence d’une grande variabilité inter-individuelle de la cinétique de ré-émergence des lymphocytes B et du niveau d’activité de la maladie, il est probable que ce protocole d’administration fixe conduise à une protection inégale entre les patients. Ainsi, le développement de biomarqueurs permettant de personnaliser le rythme d’administration est nécessaire.

Plusieurs travaux ont montré que le monitorage des anticorps anti-AQP4 n’était pas pertinent à l’échelle individuelle, car même si le titre a tendance à augmenter lors des poussées, il existe une grande variabilité inter- et intra-individuelle [15-17]. Le monitorage des lymphocytes B CD19+ dans le sang périphérique a également été utilisé pour déterminer le moment de la réadministration du rituximab [4, 10, 12]. Cependant, ces études ont montré qu’une proportion significative de poussées survenait malgré un taux bas de lymphocytes B CD19+. Dans l’étude publiée par Cabre et al., 9 des 33 poussées (28 %) sous rituximab sont survenues malgré un taux de lymphocytes B CD19+ inférieur à 1 % des cellules mononuclées. Dans l’étude de Radaelli et al., 4 patients sur 21 (19 %) ont présenté des poussées malgré un taux de lymphocytes B CD19+ inférieur à 1 %. Enfin, dans l’étude de Mealy et al., 5 des 30 patients (16 %) traités par rituximab ont présenté une poussée malgré un taux de lymphocytes B CD19+ inférieur à 0,1 % des lymphocytes. Ces études suggèrent que le monitorage des CD19+ aux seuils précédemment utilisés ne constitue pas une méthode fiable pour déterminer le moment de la réadministration.

Le monitorage des lymphocytes B mémoire pourrait être plus pertinent puisque ces cellules sont particulièrement impliquées dans la physiopathologie de la NMOSD. En effet, ces cellules sont capables de se transformer en plasmocytes à courte durée de vie qui produisent les anticorps anti-AQP4, ont un rôle de présentation de l’antigène aux lymphocytes T et produisent des cytokines comme l’interleukine 6. Kim et al. ont rapporté dès 2011 les résultats du suivi de patients NMOSD traités par rituximab dont le rythme d’administration était adapté au taux de lymphocytes B mémoire [18]. Après une dose d’induction classique, les patients recevaient une dose d’entretien de 375 mg/m2 dès que les lymphocytes B mémoire remontaient à plus de 0,05 % des cellules mononuclées durant les deux premières années et 0,1 % après [9, 15, 18, 19].

Le monitorage des lymphocytes B mémoire pourrait être plus pertinent que celui des anticorps anti-AQP4 ou des lymphocytes B CD19+, puisque ces cellules sont particulièrement impliquées dans la physiopathologie
de la NMOSD.

L’intervalle entre deux monitorages variait entre 6 et 8 semaines. Ces travaux ont montré une très bonne corrélation entre l’activité clinique résiduelle sous rituximab et la réémergence des lymphocytes B mémoire. L’existence de poussées en dessous de ces seuils était exceptionnelle témoignant à la fois de la pertinence du monitorage des lymphocytes B mémoire et du niveau du seuil choisi. Ce suivi a permis de montrer une proportion de patients libres de poussée et stables sur le plan du handicap supérieure à celle retrouvée dans les études portant sur des patients traités par le protocole conventionnel. D’autre part, ces études ont montré qu’une réémergence des lymphocytes B mémoire au-dessus du seuil pouvait survenir en l’absence de réémergence des lymphocytes B CD19+ au-dessus du seuil communément utilisé de 1 %. Cela représente un argument fort en faveur de la meilleure sensibilité et spécificité du monitorage des lymphocytes B mémoire comparés aux lymphocytes CD19+ totaux. Enfin, lorsque l’administration du rituximab est adaptée à la réémergence des lymphocytes B mémoire, l’intervalle moyen entre les perfusions est supérieur à 6 mois, ce qui à moyen terme réduit la dose totale administrée par rapport au protocole conventionnel [6, 9, 15].

Les études de phase 3 et l’arrivée prochaine de nouvelles molécules efficaces

Éculizumab

L’éculizumab est un anticorps monoclonal (mAb) humanisé qui se lie avec une forte affinité au composant terminal C5 du complément. Il empêche son clivage en complexe anaphylatoxique C5a et en complexe cytolytique C5b-9. La région constante de l’anticorps n’active ni le complément, ni ne se lie aux récepteurs Fc des cellules, évitant ainsi une activité en dehors de sa cible. L’éculizumab est utilisé avec un schéma d’une perfusion IV/semaine pendant 1 mois puis toutes les 2 semaines. Son action survient 10 minutes après l’administration et dure jusqu’à 1 heure après la première dose. Ce médicament est actuellement approuvé aux États-Unis et en Europe pour le traitement de l’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN), du syndrome hémolytique et urémique atypique et de la myasthénie à anticorps anti-récepteur à l’acétylcholine, généralisée et réfractaire. Dans la NMOSD, une première étude ouverte chez 14 patients séropositifs pour l’anticorps anti-AQP4 a démontré que l’éculizumab réduisait le taux de poussées en cas de maladie agressive, soutenant le rôle de l’activation du complément dans la pathogenèse de la NMOSD [20].
Récemment ont été publiés les résultats d’une étude randomisée en double insu comparant l’éculizumab à un placebo en tant que traitement d’appoint à l’azathioprine (AZA) ou au mycophénolate mofetil (MMF) chez 96 patients atteints de NMOSD avec anticorps anti-AQP4. L’étude a montré que le traitement par éculizumab réduisait le risque de rechute de façon significative par rapport au placebo avec 97,9 % de patients NMOSD indemnes de rechute à 48 semaines, versus 63,2 % dans le groupe placebo (p < 0,001), et se prolongeait à 96 semaines (96,4 % vs 51,9 %) [21].
Une étude en sous-groupe a révélé que, chez les patients ne recevant pas de traitement de fond additionnel, aucune poussée de NMOSD n’a été recensée après 144 semaines de suivi sous éculizumab alors que seulement 20,2 % des patients sont restés indemnes de poussées dans le groupe placebo. Dans cette étude, l’éculizumab était généralement bien toléré, avec un profil d’innocuité conforme à celui observé dans les études cliniques précédentes et dans ses trois indications validées. En particulier, l’utilisation d’une vaccination contre le méningocoque avant la randomisation a permis de prévenir efficacement le risque connu d’infection à méningocoques. L’éculizumab a récemment reçu la désignation de médicament orphelin de la FDA et de l’Agence européenne des médicaments (EMA) pour le traitement de la NMOSD. Fait intéressant, la « technologie de recyclage des anticorps » appliquée au tocilizumab est en cours de développement avec l’éculizumab afin d’améliorer son efficacité et de prolonger sa demi-vie pour pouvoir espacer les doses [22].

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