AAN 2016 : quelles avancées en neuro-oncologie ?

Cette année, il y a eu beaucoup de présentations affichées en neuro-oncologie, mais la plupart contenaient des observations uniques, portant sur des molécules récentes qui n’ont pas encore fait l’objet d’essais contrôlés dans les gliomes ou les lymphomes en récidive. Certaines équipes testent des produits hors contexte méthodologique d’essai thérapeutique, parfois en association synchrone ou séquentielle, sans qu’on puisse déceler la possibilité de bénéfice direct tangible ou prouvé alors que des toxicités graves sont possibles. À l’opposé, certaines molécules sont maintenant acceptées de façon consensuelle dans des pathologies rares et orphelines comme le complexe tubéreux.

Abstract : Neuro-oncology in AAN
This year, a lot of poster presentations but no much news about treatments excepted in rare tumor types as tuberous sclerosis. The efficacy of everolimus for these patients raises a new hope for genetic diseases. Several drugs as anti-PD-1 are used as rescue therapy may be efficient but with major fulminant CNS inflammatory complications. Along with the 2016 WHO classification, new mutations in gliomas have been identified with a prognostic impact. In CNS lymphomas, adding intrathecal rituximab with standard chemotherapy is an interesting approach to be validated. In other hematological diseases spreading to the CNS, repeated lumbar punctures have a poor diagnostic sensibility.

Les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêts en rapport avec cet article.

 

Métastases

Métastases leptoméningées

Recherche du diagnostic étiologique de lésions cérébrales évocatrices d’une d’hémopathie maligne : les ponctions lombaires répétées sont-elles utiles au diagnostic de dissémination d’hémopathies malignes ?

Une équipe de Rochester [1] émet l’hypothèse que l’amélioration des performances des techniques de laboratoire peut augmenter de façon importante la sensibilité. Les médecins de la Mayo Clinic à Rochester ont revu tous les comptes rendus de cytologie provenant d’examens répétés deux ou trois fois afin de poser le diagnostic d’affection hématologique maligne explicative d’une affection neurologique, dont on recherche la cause, à l’exclusion de toute autre finalité. 20 018 comptes rendus sur 9 années (2005-2014) ont été revus. 613 patients ayant eu un premier examen négatif correspondaient à cette recherche et avaient eu au moins un prélèvement. 477 avaient eu deux prélèvements conduisant à deux diagnostics d’affection hématologique maligne sur le deuxième, soit 0,4 %. 136 avaient eu trois examens n’ayant conduit à aucun diagnostic positif sur le 3e prélèvement (Tab. 1).

Il s’agissait de lymphomes B dont un a été confirmé par une biopsie. Sept autres patients ont eu deux ou trois prélèvements, soit car le prélèvement initial montrait des cellules atypiques, soit car la cytométrie de flux mettait en évidence un tout petit clone de lymphocytes B. Les auteurs concluent que la répétition des prélèvements de liquide céphalorachidien (LCR) a un rendement très faible pour diagnostiquer une cause hématologique chez des patients souffrant de troubles neurologiques et n’ayant pas d’hémopathie maligne connue. La répétition des ponctions doit être réservée à la confirmation de caractéristiques atypiques observées sur le premier prélèvement.

Deux autres équipes ont communiqué des données descriptives concernant les métastases leptoméningées des gliomes ou durales des tumeurs. Kim et al. [2] décrivent une série rétrospective de six cas de gliomes avec métastases leptoméningées survenues avec une latence de 1 à 17 ans chez des patients âgés de 26 à 72 ans, avec un Karnofsky à la présentation de 30 à 100 % stable ou amélioré par les soins. Pour le diagnostic positif, la radiologie était contributive six fois sur six, alors que les anomalies cytologiques du LCR ne l’étaient que trois fois sur six. La survie a été de 1 semaine à > 1 an avec des soins de support et/ou des traitements agressifs comme la radiothérapie et la chimiothérapie intraveineuse et/ou intrathécale. Une équipe du Memorial Sloan-Kettering Hospital (MSKH) [3] a étudié la question par l’étude de la valeur prédictive négative du bilan initial pour les autres cancers lorsqu’il est non contributif. 63 patients présentant des symptômes neurologiques faisant suspecter des localisations durales et dont le bilan initial était négatif ont été suivis en répétant le bilan. Dans cette cohorte, seulement neuf patients sur 63 (14 %) ont eu un résultat positif, trois par l’imagerie, trois par l’examen du LCR et trois par la combinaison des deux. Les auteurs concluent que les patients peuvent être suivis par les examens cliniques neurologiques et qu’il n’est pas utile de répéter les examens lorsqu’ils sont initialement négatifs, sauf en cas d’aggravation neurologique. La survie médiane des patients était de 12,1 mois (0,9-29,1 mois). Implicitement, cette attitude aurait évité aux 54 autres patients (86 %), dont les résultats sont restés négatifs, d’avoir des ponctions lombaires répétées.

Métastases durales

Ackert et al. [4] donnent le descriptif de quatorze cas (huit hommes et six femmes, âge médian 61 ans), diagnostiqués sur une biopsie, à même de faire le diagnostic différentiel avec une hémorragie locale, un épanchement séreux ou un méningiome. Les localisations anatomiques étaient l’encéphale (neuf) ou le cordon médullaire (cinq ). Les cancers primitifs étaient pulmonaires (trois), prostatiques (deux) ou localisés à l’appareil génital féminin (trois) (les autres sont indifférenciés). Les patients étaient traités par irradiation.

Métastases intra­parenchymateuses

Deux équipes à Houston et Chicago [5] font une revue de la littérature du traitement des métastases. Elles répertorient 324 cas, d’âge médian 44 ans, survenant après un délai de 9 mois, ayant survécu 13 mois au total et 3 mois après métastase extraneurale, avec comme organe le plus fréquemment touché le poumon. En séparant rétrospectivement les traitements agressifs (combinaison de chirurgie, radiothérapie, chimiothérapie) et non agressifs (autres traitements sans combinaison triple), les deux équipes trouvent des survies plus longues lorsque le traitement est agressif, respectivement de 21 mois (délai d’apparition : 6,5 mois) et de 10 mois (délai : 2 mois). Le caractère rétrospectif ne permet pas de valider ce constat avec une relation de causalité vu tous les biais possibles liés aux patients, aux métastases et aux traitements, autant de facteurs de confusion. Par ailleurs, on note que les traitements “agressifs” ont été faits aux patients dont les tumeurs étaient moins agressives, leurs délais d’apparition étant de 6,5 versus 2 mois. Wrigley et al. [6] arguent que la nature infiltrative des métastases intramédullaires de mélanome rend impossible le diagnostic différentiel avec une myélite transverse sur l’imagerie médullaire seule. Ils décrivent le cas clinique d’un patient âgé de 69 ans se présentant pour une faiblesse des extrémités des membres inférieurs et une incontinence urinaire depuis 24 heures. Cet homme avait un antécédent de mélanome de 5 mm d’épaisseur au bras gauche, réséqué il y a 5 ans, avec des marges saines et sans envahissement ganglionnaire. Il y avait une hyperprotéinorachie, et l’IRM avec injection retrouvait un signal anormal intramédullaire en T5-T6 s’étendant vers le bas, ainsi que des lésions hémorragiques dans le cerveau. Le PET scan était contributif pour des nodules hypermétaboliques dans les poumons, et la biopsie endobronchique faisait le diagnostic de métastases de mélanome. Le patient a été traité avec de hautes doses de stéroïdes et une irradiation palliative qui n’ont pas provoqué d’amélioration neurologique. Les auteurs concluent à l’importance des antécédents de cancer, même après plusieurs années et dans des cas de bon pronostic. Dans cette forme de mélanome, l’incidence de métastases à 3 ans est inférieure à 5 %.

Métastases extra­neurologiques des gliomes de haut grade

L’extension et la propagation des gliomes de haut grade (GHG) procèdent de plusieurs étapes. Les cellules doivent avoir un phénotype leur permettant de se détacher de la masse principale, puis de se propager en dissolvant la substance matricielle du tissu de soutien des cellules et enfin d’adhérer à d’autres tissus. Certains considèrent les extensions intraparenchymateuses le long des tractus fibreux comme procédant de l’extension métastatique, mais généralement on entend par métastases des cellules qui ont migré via le système veineux en dehors du système nerveux central (SNC) dans d’autres organes. La migration de métastases extraneurales des GHG via une dérivation ventriculo-péritonéale réalise un cas particulier et différent, car les cellules se propagent dans un système canalaire inerte et acellulaire. Le phénotype doit permettre le détachement de la masse cellulaire et l’adhésion à d’autres tissus, alors que les conditions de la propagation dans la lumière du cathéter et le LCR ne sont pas considérées à date comme nécessitant des propriétés particulières. Pour Neagu et al. [7], l’extension via un shunt est de nature métastatique, de même que l’extension par contiguïté à travers un défect de craniotomie, au même titre que des métastases pulmonaires. Les auteurs décrivent leur expérience de cinq cas de GHG, dont quatre glioblastomes et un oligodendrogliome anaplasique survenus chez des patients âgés de 57 ans (médiane : 53-69 ans) après un délai de 0 à 9 mois. Il n’y avait que deux cas de localisations pulmonaires, deux autres par contiguïté et un le long d’un shunt. La rareté n’est en fait pas mesurable dans leur série, dont le nombre total n’est pas donné.

 

Bibliographie

1. P6.289. Eugene Scharf, Hanson Curtis, Mark Keegan. Are Serial Cerebrospinal Fluid Examinations Useful in Evaluating Hematological Malignancy in Neurological Disease?
2. P6.295. Sunhee Kim, Christina Amidei, Roberto Sica, Martin Nicholas. Malignant Glioma with Leptomeningeal Metastasis: A Case Series.
3. P4.237. Aya Haggiagi, Xuling Lin, Samuel Briggs et al. The Likelihood of Developing Leptomeningeal Metastasis (LM) in Cancer Patients with Neurological Symptoms but Negative Neuroimaging and CSF Cytology.
4. P4.232. Michael Ackerl, Michel Loyoddin, Horvath-Mechtler Barbara et al. Dural Metastases in 14 Patients with Systemic Cancer: An Exploratory Retrospective Study.
5. P6.300. Ahmad Daher, Rimas Lukas, Na Tosha Gatson et al. Extraneural Metastasis of High-Grade Gliomas: Systematic Review of Literature and a Discussion of the Roles of Circulating Tumor Cells and Immune System in Gliomagenesis.
6. P4.239. Peter Wrigley, Carson Van Sanford, Mc O’Neil Plancher, Richard Curry. A Case of Intramedullary Spinal Cord Metastatic Melanoma.
7. P6.298. Martha Neagu, Deborah Forst, Tracy Batchelor, Scott Plotkin. Extracranial Glioma – A Rare Complication of High-Grade Glial Tumors (HGG).

 

Gliomes

Gliomatose

Deux équipes [1] signalent l’évolution des concepts de gliomatose dans la dernière classification OMS. Ils font une revue rétrospective de 32 cas de gliomatose recrutés sur une période de 3 ans de 2011 à 2014, à fin descriptive, qui va les amener à une répartition en différents sous-groupes. Il s’agit dans la majorité des cas de la lignée astrocytaire (28/32), représentée dans ses différents grades histopronostiques (II : 10 ; III : 8 et IV : 10), envahissant le plus souvent le lobe temporal parmi les trois lobes contigus qui font partie de la définition classique de la gliomatose. Les patients atteints de gliomatose oligodendrogliale survivent plus longtemps que lorsque la lignée est astrocytaire avec des médianes respectivement de 43 et 11,5 mois. Six patients avaient des cellules porteuses d’une forme mutée d’IDH1 et ont survécu > 33 mois. Les auteurs ont identifié deux sous-groupes selon les antécédents des patients : sept patients avec un antécédent de cancer dans les 10 ans et dix autres avec un antécédent d’allergie systémique ou de maladie auto-immune. Les constatations des auteurs sont conformes à l’épidémiologie descriptive trouvée dans la littérature. Leur subdivision en deux sous-groupes n’est pas étayée par une analyse statistique adaptée et on ne peut éliminer un biais sélectif. Par ailleurs, la notion de terrain individuel ou familial de cancer et l’association possible d’affections auto-immunes et de cancers sont fréquemment évoquées dans la littérature, appelant des études épidémiologiques particulièrement difficiles à mener pour des affections relativement rares.

Glioblastomes du sujet âgé

Une équipe canadienne a revu une population, hétérogène en termes d’âge, de 171 patients atteints de glioblastome (GBM), afin de définir la tolérance de la radiochimiothérapie avec radiothérapie standard ou hypofractionnée chez les sujets les plus âgés (< ou > 70 ans) [2]. Les auteurs ne précisent pas quelle était leur hypothèse de recherche, mais on comprend qu’ils ont voulu, a posteriori, savoir comment l’âge pouvait influencer le traitement et la tolérance des patients. Ils font donc des comparaisons des traitements reçus selon l’âge, alors que les indications de ces traitements étaient à l’appréciation des cliniciens selon leur expérience et les critères déjà répertoriés dans la littérature. Quand on fait les totaux des patients traités par radiochimiothérapie concomitante avec radiothérapie standard (CCRT-SRT) et radiochimiothérapie concomitante avec radiothérapie hyperfractionnée (CCRT-HRT), on trouve 124 patients, qui ont donc été extraits de la population de l’étude qui comprenait 171 patients. On n’a pas d’indication sur les 47 patients qui ont été traités différemment. On ne sait pas si les calculs sont faits sur la population totale ou bien tronquée (Tab. 1).

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