Aducanumab et maladie d’Alzheimer : l’espoir, les pour et les contre

Le 22 octobre 2019, le laboratoire Biogen® générait une sérieuse dissonance cognitive : après avoir arrêté en mars 2019 deux études jumelles de phase III (ENGAGE et EMERGE qui testaient l’efficacité de l’anticorps monoclonal anti-amyloïde aducanumab) pour futilité (analyse intermédiaire jugeant la probabilité trop importante pour que les résultats finaux soient négatifs), il ressuscitait l’espoir d’un traitement modifiant l’évolution de la maladie d’Alzheimer (MA) en affirmant que des analyses plus complètes étaient finalement positives !
Quels sont ces nouveaux résultats positifs ? Ont-ils des limites ? Que s’est-il passé entre mars et octobre 2019 ? Et que devons-nous en attendre ?

Les pour

Les résultats présentés le 22 octobre 2019 lors de la conférence de presse du laboratoire ainsi qu’au CTAD [1] montrent qu’au sein de l’une des deux études de phase III (EMERGE), le groupe de patients (stade léger de MA avec pathologie amyloïde prouvée : MMSE ≥ 24) recevant une plus forte dose a une progression clinique à 18 mois significativement moins importante que le groupe placebo (critère de jugement principal = mesure de la progression de la CDR-SB, qui se trouve réduite de 23 %, p = 0,012). Ce résultat est confirmé sur les critères de jugement secondaires cognitifs (progression du MMSE réduite de 18 %, progression de l’ADAS Cog 13 réduite de 27 %) et fonctionnels (progression de l’ADCS ADL MCI réduite de 40 % !).
Ce résultat est très encourageant et séduisant, car nous observons un véritable effet dose : aucun effet significatif n’est observé chez les patients ayant reçu le traitement à plus faible dose. Il s’agit également de la première étude de phase III testant un anticorps anti-amyloïde à obtenir un effet clinique significatif (là où tous les autres ont échoué depuis une dizaine d’années). Elle s’inscrit par ailleurs dans la lignée des études préliminaires sur cet anticorps, puisque l’aducanumab avait déjà été le premier à démontrer une efficacité clinique (sur les mêmes critères que dans les études EMERGE et ENGAGE) lors d’une étude préliminaire de phase Ib (étude PRIME) [2] et dans son extension [3]. Enfin, les effets sur les lésions neuropathologiques de la maladie d’Alzheimer sont également très cohérents avec ces résultats cliniques, puisque dans les analyses en sous-groupes la charge amyloïde mesurée en TEP est très significativement abaissée par le traitement et des effets sont également significatifs concernant la pathologie tau (baisse de la protéine phospho-tau mesurée dans le LCR et ralentissement de l’accumulation de la charge tau mesurée en TEP) connue pour être mieux corrélée aux symptômes que la pathologie amyloïde [4]. Tous les indicateurs seraient donc au vert si nous nous arrêtions là.

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