Chimiothérapies dans les tumeurs cérébrales

Les données des études récentes, cliniques ou translationnelles, nous ont donné d’importantes clés pour construire les études cliniques actuelles. La classification OMS des tumeurs du système nerveux central a intégré ces marqueurs avec la classification histologique traditionnelle. Les nouveaux résultats de l’étude du RTOG illustre la possibilité qu’avec de nouveaux marqueurs permettant d’adapter la prise en charge, on puisse identifier et augmenter le nombre de longs survivants. Plusieurs études positives récentes renforcent l’impact de ces nouveaux marqueurs : la chimiothérapie par PCV et le témozolomide dans les gliomes de bas grades IDH1 mutés, l’essai CODEL positif avec la chimiothérapie par PCV pour les oligodedrogliomes codélétés 1p19q et l’essai CATNON pour les astrocytomes anaplasiques non codélétés. Certains espoirs n’ont été confirmés : le bévacizumab, n’a pas montré d’efficacité sur la survie, seul ou en association à une chimiothérapie. L’ensemble de ces études, rapportées au congrès de l’ASCO 2016 et 2017 sont rapportées dans ce dossier spécial chimiothérapies.

Christine Lebrun-Frénay (Nice)

Correspondance : Christine Lebrun-Frénay, Unité de neuro-oncologie, Hôpital Pasteur 2, Nice

Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêt en relation avec ces articles.

Le témozolomide : évolution d’un standard des gliomes de hauts grades vers les gliomes de bas grades ?

Introduction

Les oligodendrogliomes anaplasiques (OA) sont reconnus comme étant sensibles à la chimiothérapie par PCV (procarbazine-carmustine-vincristine). Le processus de développement a suivi rigoureusement les principes méthodologiques appliqués aux essais thérapeutiques en oncologie : démontrer l’efficacité en récidive, démontrer l’efficacité en administration précoce, adjuvante à la chirurgie et la radiothérapie (RT).

PCV versus RT seule après chirurgie

Cette dernière étape a été réalisée par le BTG (Brain Tumor Group) de l’EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) au cours d’un essai de phase III dans les oligodendrogliomes anaplasiques testant le PCV versus la RT seule après chirurgie. Globalement, l’essai n’était pas conclusif et l’association séquentielle du PCV n’allongeait pas la survie. À noter que les standards actuels de traitements des gliomes proviennent tous des résultats d’essais du BTG de l’EORTC.

Effet des codélétions

À l’opposé, de façon analytique, en introduisant comme paramètre discriminant les délétions 1p et les codélétions 1p19q, les résultats devenaient positifs et la survie des patients dont la tumeur était codélétée était presque doublée par rapport à celle de l’ensemble de la population de l’essai. Celle des patients dont la tumeur n’était pas codélétée était allongée de 4 mois, durée insignifiante compte tenu de l’histoire naturelle de la maladie, de l’inconfort, des risques et de la durée des 6 cycles de PCV (36 semaines en intention de traiter ; dans la plupart des études et essais, les patients reçoivent en médiane 3 ou 4 cycles). Le tableau 1 montre comment la présence de codélétion est discriminative pour l’effet de la chimiothérapie adjuvante.
Ces résultats avaient été collectés au moment d’une première analyse qui permettait de réaliser l’importance pronostique des codélétions. Ils ont été confirmés par la suite. S’ils offraient une possibilité valide de faire une chimiothérapie adjuvante par PCV aux formes avec codélétion, ils laissaient un hiatus dans la prospective d’une chimiothérapie adjuvante pour les OA sans codélétion.

Les essais CODEL et CATNON

La substitution de témozolomide au PCV n’étant pas une option envisageable, car d’une part les deux traitements n’ont jamais été comparés et d’autre part, ils ont des mécanismes d’action similaires.
Il devenait alors évident que les essais suivants devaient considérer la présence ou l’absence de codélétion dans les cellules tumorales des gliomes de grade III.

Les critères biologiques, génétiques versus l’histopronostic

Simultanément apparaissait dans la littérature une autre évidence, à savoir que les critères biologiques, génétiques, comme les microcytodélétions et les mutations du gène de l’IDH1 et 2 étaient plus discriminantes pour le pronostic que l’histopronostic de la classification OMS (depuis revue) principalement fondée sur des critères morphologiques et architectoniques. Il devenait opportun de faire des essais distincts pour les gliomes anaplasiques de grade III selon la présence ou l’absence de codélétion. D’où les deux essais consécutifs de l’EORTC, l’essai CODEL et l’essai CATNON.

Essai CODEL

L’essai CODEL a donné un résultat positif avec un allongement de la survie pour les patients ayant reçu du PCV : le standard de référence pour ces patients devenait chirurgie suivie de RT et de PCV avec une intention de traiter de 6 cycles. Restait à trouver un traitement complémentaire autre que le PCV pour les patients dont la tumeur n’était pas codélétée et qui ne pouvaient pas bénéficier du PCV.

Essai CATNON

L’idée de tester la radio-chimiothérapie concomitante suivie de chimiothérapie adjuvante avec du témozolomide, en s’inspirant des résultats obtenus dans le glioblastome, venait logiquement combler le hiatus donnant le squelette de l’essai CATNON. La réflexion du BTG sur l’essai dans les GBM (glioblastomes) rappelait son caractère principalement pragmatique : le bras expérimental testait un “bloc” thérapeutique combinant la séquence radio chimiothérapie et chimiothérapie adjuvante mais le plan expérimental et d’analyse ne permettrait pas en cas de positivité de faire la part de ce qui revenait de chaque composante (effet simple) de ce bloc : une synergie entre RT et témozolomide, la partie adjuvante à proprement parlé les 6 cycles de témozolomide, ou l’association de l’ensemble. Cette question se résout par un plan expérimental et statistique dit “plan factoriel” (Fig. 1).

Figure 1 – Plan expérimental et statistique factoriel. Les traitements sont mis à la comparaison isolément ou 2 à 2. / Exemple pour isolément, 1 x 1 : RT avec ou sans témozolomide adjuvant. / Exemple pour 2 à 2 : RT concomitante (1er facteur) sans témozolomide adjuvant versus avec témozolomide adjuvant (2e facteur). Ces analyses relèvent d’un plan factoriel à 2 facteurs et 4 possibilités de combinaisons, annoté 2 x 2, il s’agit des cellules, soit 4 cellules. Ces plans permettent de plus d’analyser les interactions. / Exemple (fictif) d’interaction : le témozolomide adjuvant augmente la survie après RT seule, mais la concomitance annule cet effet positif, l’interaction est négative, il n’y a pas de synergie entre… / À l’opposé, si la concomitance augmente encore la survie il y a synergie, qui peut être infra additive, additive ou supra additive (potentialisation). L’interaction concomitance-adjuvant est dans ce cas positive avec différents degrés possibles d’intensité. C’est l’une des hypothèses de recherche de cet essai : le témozolomide concomitant et adjuvant sont-ils synergiques avec la RT ? / Le plan factoriel est une méthode de statistique analytique qui permet de comparer un à un (effets simples) puis deux à deux (effets des deux traitements) deux facteurs, cette méthode permet aussi la comparaison des différentes façons de combiner les deux facteurs c’est-à-dire d’analyser les interactions. La méthode est plus détaillée et mise en application plus bas. Dans cet essai et cette étude, les facteurs sont les deux traitements, témozolomide et RT.

Méthodologie

Critères d’inclusion

• Gliome de grade III nouvellement diagnostiqué sans codélétions 1p19q
• WHO 0-2
• Âge : plus de 18 ans
• Organes fonctionnels (moelle osseuse, foie, rein)
• Traitements antérieurs : pas de chimiothérapie, pas de radiothérapie, pas de traitements expérimentaux
• Début de radiothérapie dans les 7 semaines suivant la chirurgie
• Doses de stéroïdes stables ou décroissantes

Objectifs

Les objectifs sont de satisfaire les hypothèses de recherche : l’association de chimiothérapie concomitante par témozolomide et de chimiothérapie adjuvante par témozolomide augmentent-elles la survie des gliomes anaplasiques non codélétés ?
Les deux facteurs étudiés sont les deux modalités thérapeutiques :
• la chimiothérapie concomitante par témozolomide,
• et la chimiothérapie adjuvante par témozolomide.

Plan expérimental

Le plan expérimental permet d’analyser les effets simples (ou principaux), leurs associations en diverses combinaisons et les interactions en optant pour un plan factoriel pour l’analyse statistique. Le plan expérimental est montré sur la figure 1. Le plan procède successivement d’une stratification puis de deux randomisations successives, pour l’attribution du premier facteur, le témozolomide concomitant et pour celle du second facteur, le témozolomide adjuvant. La randomisation porte sur les traitements adjuvants à la chirurgie, comme montrés sur le tableau 2.

Formulations du protocole, les questions

La première question posée par cet essai (QI) est la supériorité de la combinaison de RT avec la témozolomide concomitant sur l’OS (survie globale) et la SSP (survie sans progression).
L’hypothèse de recherche est RT + témozolomide concomitant > RT seule, permet une OS et une SSP prolongées. La prolongation est chiffrée, le chiffre permet d’autres calculs en analyse univariée et multivariée aboutissant au Hazard Ratio ou Odd Ratio pour la SSP et l’OS.
Les ratios sont les risques de progression pour la SSP et de décès pour l’OS. Le dénominateur est 1 et le numérateur le risque calculé avec le témozolomide concomitant, ou/et le témozolomide adjuvant. Les interactions sont les possibles influences réciproques des deux modalités : neutre, synergique, antagoniste.

Résultats

Le traitement adjuvant par témozolomide permet-il la prolongation attendue de l’OS (objectif principal) ?

Résultats ajustés selon le modèle de Cox en analyse multiparamétrique

Dans le modèle, le traitement adjuvant à la chirurgie et la radio-chimiothérapie ou la RT donne un avantage pronostique. L’analyse multivariée teste les paramètres pronostiques, elle est le résultat d’une comparaison avec versus sans témozolomide adjuvant, exprimée par le Hazard Ratio (HR). Le risque de décès est de 1 (100 %) sans témozolomide et de 0,645 (0,450 – 0,926) avec. L’écart des intervalles de confiance avec une précision importante montre de possibles variations entre 0,450 et 0,926, un risque réduit de plus de la moitié et un risque au-dessus de 90 %, proche de 1, c’est-à-dire du risque en l’absence de traitement. Les chiffres sont statistiquement significatifs et cliniquement intéressants (Tab. 3). La variabilité pourrait s’expliquer par une interaction avec le traitement concomitant. Si l’effet adjuvant est synergique avec la concomitance, l’interaction peut entraîner une hétérogénéité et deux sous-groupes de patients pour lesquels le traitement adjuvant a une intensité d’effet différente selon la concomitance. Toutes les possibilités peuvent être imaginées en spéculant, mais seuls les résultats définitifs répondront à la question. Dans ce modèle deux paramètres reconnus comme ayant valeur pronostique ne sortent pas significatifs : la perte du bras court du chromosome 1 (1p-), et la présence d’éléments cellulaires de la lignée oligodendrogliale. La méthylation de la MGMT, un PS à 0, l’âge < 50 ans (a) sortent statistiquement significatifs.

Résultats sans ajustement en analyse univariée

Le témozolomide adjuvant augmente la survie. La médiane n’est pas encore atteinte après 8 années de suivi. Avec la chirurgie suivie de radio-chimiothérapie concomitante ou sans concomitance, et sans le traitement adjuvant elle se situe à un peu moins de 4 années selon une appréciation visuelle faite en tirant une verticale du point de croisement entre une horizontale tirée de l’ordonnée 50 % et la courbe bleue (Fig. 2). Sans témozolomide adjuvant le risque de progression est de 1 et avec de 0,645. Les 2 courbes se croisent avant la fin du suivi permettant de conclure définitivement (Fig. 3). La SSP médiane est de 43 mois avec le traitement adjuvant par témozolomide versus 19 mois sans, c’est-à-dire multipliée par 2,3.

Figure 2 – Analyse univariée sur la survie (OS). Avec, en bleu, et sans, en rouge, témozolomide adjuvant. L’analyse univariée ne pondère pas selon les paramètres pronostiques

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