ÉDITORIAL

Céline Louapre,
rédactrice en chef adjointe
de la revue Neurologies

 

 

Stockholm a accueilli du 11 au 13 septembre 2019 le 35e congrès européen ECTRIMS, dédié à la recherche et au traitement de la sclérose en plaques. Stockholm n’est pas seulement la ville où les académies royales décernent chaque année les prestigieux prix Nobel, c’est aussi la ville où coula en 1628 le Vasa, célèbre navire de guerre, renfloué en 1961 et exposé au musée du même nom. Lors de son premier voyage à la sortie du port de Stockholm, il chavira sous la première rafale de vent sans doute en raison d’une charpente instable et d’un équipement mal adapté.
Comme pour les autres éditions de l’ECTRIMS, les messages sont nombreux, l’arsenal thérapeutique se complète encore, principalement dans le domaine des immunothérapies. Les résultats des études de phase III du ponesimod (antagoniste des récepteurs S1P, étude OPTIMUM) et de l’ofatumumab (anti-CD20, études ASCLEPIOS) ont été présentés, et ont montré une réduction de 30 à 50 % du taux annualisé de poussées dans la SEP rémittente par rapport au comparateur actif. Ces produits devront trouver leur place dans la stratégie thérapeutique, et confirmer par les données des études d’extension leur profil de sécurité. En revanche, malgré des sessions dédiées spécifiquement à la remyélinisation et/ou la neuroprotection, les avancées thérapeutiques ciblées sur ces mécanismes restent discrètes, mais les essais de phase précoce se multiplient. Surtout, la recherche fondamentale dans le domaine est très soutenue et ouvre des pistes de traitement à suivre.
Le grand focus de cette édition de l’ECTRIMS concerne l’utilisation des données des cohortes qui se sont mises en place durant ces dernières décennies et qui apportent une mine d’informations pertinentes pour la pratique, d’autant plus que la qualité du recueil des données est bonne (évitant ainsi l’écueil classique « Garbage in, garbage out » dénoncé par les statisticiens). Cinq des plus gros registres mondiaux, dont l’Observatoire français de la sclérose en plaques (OFSEP) se sont regroupés en un grand registre « BigMSData » dont l’objectif est de collecter les données de pharmacovigilance des traitements en vie réelle, ainsi que les données des registres de grossesse. De nombreuses publications issues de ces registres ont permis d’appréhender les effets respectifs des différents traitements, qui n’ont pas été directement comparés entre eux lors d’essais randomisés, et d’évaluer l’effet des différentes stratégies (switch, induction…) sur l’histoire naturelle de la maladie. Enfin, les données issues des registres de grossesse sont encore trop limitées pour les thérapies les plus récentes, mais il est indispensable que chacun poursuive cet effort de recueil systématique des grossesses et du suivi anté- et post-natal.
Enfin, plusieurs sessions ont été consacrées aux pathologies du spectre NMO (neuromyélites optiques) avec un grand nombre de communications sur la physiopathologie et le spectre clinique des maladies associées aux anticorps anti-MOG, en particulier dans les formes pédiatriques qui peuvent être de présentation très variable. Au-delà des immunosuppresseurs classiquement utilisés, les thérapeutiques s’étoffent, ciblant la voie du complément (eculizumab), le récepteur de l’IL6 (satralizumab, tocilizumab), ou le CD19 (inebilizumab).

Bonne lecture !

Deux nouvelles molécules dans la SEP : le ponesimod et l’ofatumumab

Par Mikael Cohen, CHU de Nice

L’actualité thérapeutique a été riche dans le domaine de la sclérose en plaques active, puisque des résultats d’études de phase III ont été dévoilés pour deux nouvelles molécules : le ponesimod et l’ofatumumab. Dans les deux cas, il s’agit de nouvelles molécules, mais s’intégrant dans une famille thérapeutique déjà bien connue : la modulation des récepteurs S1P et le ciblage des lymphocytes B.

SL. Hauser. Efficacity and safety of ofatumumab versus teriflunomide in relapsing multiple sclerosis: results of the phase 3 ASCLEPIOS I and II trials. Ectrims 2019. Scientific Session 17. Communication 336.

L’ofatumumab est un anticorps monoclonal dirigé contre les lymphocytes B. Dans cette classe thérapeutique, nous disposons déjà depuis quelques mois de l’ocrélizumab. Cette nouvelle molécule présente cependant l’avantage de s’administrer par voie sous-cutanée, une fois par mois, et ne nécessite donc pas d’hospitalisations récurrentes.
Les études ASCLEPIOS I et II ont concerné près de 2 000 patients, randomisés pour recevoir de l’ofatumumab ou du tériflunomide.
Sur le plan clinique, les deux études ont confirmé une réduction significative du risque de poussée de l’ordre de 50 % en faveur de l’ofatumumab (exemple de l’étude ASCLEPIOS I ci-dessous (Fig. 1), résultats similaires dans ASCLEPIOS II), ainsi qu’une réduction significative du risque de progression du handicap de l’ordre de 34 %.

Figure 1 – Efficacité de l’ofatumumab versus tériflunomide sur le taux annualisé de poussées.

Parmi les critères de jugement secondaires, on notera également une efficacité supérieure de l’ofatumumab sur l’activité inflammatoire en IRM, qu’il s’agisse de l’apparition de nouvelles lésions T2 ou des prises de contraste après injection. Une diminution plus importante du taux sérique de neurofilaments était également retrouvée.
Les données de tolérance n’ont pas soulevé d’alerte particulière, avec la présence de réactions secondaires légères à modérées à l’injection dont l’incidence est maximale au moment de la première administration (15 % des malades environ).

L. Kappos. Efficacity and safety of pronesimod compared to teriflunomide in patients with relapsing multiple sclerosis: results of the randomized, active-controlled, double-blind, parallel-group phase 3 OPTIMUM study. Ectrims 2019. Scientific Session 3. Communication 93.

Le ponesimod est un modulateur des récepteurs S1P de deuxième génération. Comparativement au fingolimod, disponible depuis de nombreuses années, le ponesimod présente une demi-vie beaucoup plus courte ainsi qu’une meilleure sélectivité pour les récepteurs S1P1.

L’étude OPTIMUM a été effectuée versus tériflunomide chez des patients ayant une SEP rémittente (environ 560 patients dans chaque bras). Les données démographiques étaient classiques.
Les résultats ont montré une réduction significative du risque de poussée de l’ordre de 30 % chez les patients traités par ponesimod (Fig. 2). Parmi les critères secondaires, on note une supériorité du ponesimod sur l’apparition de nouvelles lésions en IRM. En revanche, il n’y a pas de supériorité en termes de risque d’aggravation du handicap sur la durée de l’étude (2 ans).

Figure 2 – Efficacité du ponesimod versus tériflunomide sur le taux annualisé de poussées.

Concernant la tolérance, on constate un profil rassurant pour le ponesimod, conforme aux données attendues dans cette classe thérapeutique, et une excellente tolérance cardiovasculaire à l’introduction.

M. Marta. Oxcarbazepine as a neuroprotective agent in MS: a phase IIa trial (PROXIMUS). Ectrims 2019. Free Communication 4 : 241.

L’oxcarbazépine (OXCBZ) est un antiépileptique dont le mécanisme d’action (inhibition des canaux sodiques) a fait soulever l’hypothèse d’un éventuel rôle neuroprotecteur.
Une étude londonienne de phase IIa a comparé l’OXCBZ au placebo pendant 1 an. Le critère principal de jugement était le taux de neurofilaments (NfL) dans le LCR à la fin de l’étude. À noter qu’il s’agit de la première étude utilisant ce biomarqueur comme critère principal.
30 patients ont participé à l’étude (16 dans le bras OXCBZ, 14 dans le bras placebo). Les résultats n’ont cependant pas montré de différence significative sur le critère principal (Fig. 3). Les auteurs rapportent toutefois une supériorité de l’OXCBZ versus placebo si l’on s’intéresse à l’évolution du score EDSS à la fin de l’étude, mais cela doit être interprété avec précaution.

Figure 3 – Résultats de l’étude PROXIMUS : l’oxcarbazépine n’a pas montré de supériorité par rapport au placebo concernant l’évolution du taux de NfL dans le LCR à 48 semaines.

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêt.

Les conséquences des biothérapies : Infections, LEMP, Rebonds

Par Xavier Ayrignac, CHU de Montpellier

T. Derfuss. Serum immunoglobulin levels and risk of serious infections in the pivotal phase III trials of ocrelizumab in multiple sclerosis and their open-label extensions. Ectrims 2019. Communication 65.

L’augmentation du risque d’infections sous ocrélizumab est-elle liée à une hypogammaglobulinémie ? Alors que l’utilisation de l’ocrélizumab est en train de se généraliser, il est particulièrement important de mieux définir les risques et notamment les risques infectieux associés à son utilisation. Les données d’extension (± 6 ans) des trois études de phase III portant sur l’utilisation de l’ocrélizumab ont été analysées. Une diminution progressive de toutes les sous-classes d’immunoglobulines sous traitement a été constatée, de l’ordre de 17 % pour les IgG à 58 % pour les IgM (21 % pour les IgA). Cette diminution des immunoglobulines sériques (principalement IgG et IgM) était associée à la survenue d’infections sévères même s’il est important de souligner que la majorité des infections sont survenues chez des patients qui ne présentaient pas de baisse des immunoglobulines (Fig. 1). L’impact de l’âge n’a pas pu être étudié.

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