L’utilisation thérapeutique de produits d’origine biologique est en plein essor dans toutes les surspécialités de la neurologie : thérapie moléculaire avec le développement d’anticorps monoclonaux, cytokines, nanoparticules d’origine biologique, thérapie cellulaire et greffes, thérapie génique ex vivo et in vivo, immunothérapie et vaccins. Le mode de fabrication rend compte en partie du coût très élevé de ces traitements. Ces produits semblent donc remarquablement efficaces, tout en présentant dans l’ensemble peu fréquemment des effets secondaires, même si la surveillance doit être extrêmement rigoureuse tout au long de leur administration. Laure Michel et Nicolas Collongues font dans ce dossier une synthèse de leur présentation, effectuée aux 17es Rencontres de neurologies (décembre 2015), sur la classification et les principales utilisations en neurologie.

La prescription initiale des biothérapies appartient aujourd’hui généralement aux neurologues hospitaliers. Il faut en effet répondre à plusieurs critères pour pouvoir en bénéficier. Le suivi est ensuite souvent assuré en ville. Pour le moment, elles sont en général administrées après échec des traitements de fond traditionnels. Selon le produit choisi, l’administration se fait soit en perfusion intraveineuse à l’hôpital en hospitalisation de jour, soit par injection sous-cutanée. Les effets indésirables sont presque les mêmes pour tous les produits. Les risques infectieux, en particulier le réveil d’une tuberculose ancienne insuffisamment traitée, et le risque de leuco-encéphalopathie multifocale progressive (LEMP) représentent les principaux problèmes. Le dépistage d’une tuberculose préexistante est donc un prérequis avant la prescription de toute biothérapie. Comme il existe un risque potentiel d’aggravation d’une éventuelle infection banale, les neurologues doivent rester vigilants quant au suivi minimum imposé par le plan de gestion des risques (PGR). Des incertitudes existent également sur le long terme, car un recul d’au moins 10 ans est nécessaire pour savoir s’il existe ou non un risque d’apparition de lymphome ou de cancer. Pour certains produits, des alertes ont déjà été soulevées. Les données actuelles sont plutôt rassurantes, mais un suivi très attentif est en cours. On n’insistera jamais assez sur l’importance d’un bilan préthérapeutique et sur un suivi rigoureux qui relèvent de la responsabilité du neurologue prescripteur. Il comprend la vérification du statut vaccinal, et Mikael Cohen fait le point sur ces risques dans ce dossier. La surveillance biologique et radiologique est régulière et obligatoire, conditionnant le plus souvent le renouvellement de la prescription, et il est indispensable de vérifier la compliance à une contraception efficace pendant toute la durée du traitement. Plus que jamais, avec cette classe thérapeutique, la balance bénéfices-risques est au cœur du débat.

Christine Lebrun-Frénay (Service de neurologie, CHU de Nice)

1/ Les biothérapies – Mode d’action, indications et modalités de prescription

Par Nicolas Collongues et Laure Michel

Une biothérapie est un médicament issu des biotechnologies, c’est-à-dire issu du vivant. En France, ce domaine thérapeutique est représenté en premier lieu par les vaccins (35 %), les anticorps monoclonaux (17 %), les facteurs de croissance (9 %), les hormones (9 %) et les enzymes (8 %) [1]. La neurologie est une spécialité qui développe progressivement de nombreuses applications de ces biomédicaments. Celles-ci sont centrées sur quatre approches, qui sont par ordre de fréquence décroissante :
• Les immunoglobulines et les échanges plasmatiques.
• Les anticorps monoclonaux.
• Les greffes de cellules souches.
• Les thérapies géniques.
Ainsi, seront développés dans ce document les différents champs d’application de ces biomédicaments en neurologie.

Les immunoglobulines et les échanges plasmatiques

Les immunoglobulines intraveineuses (IgIV)

Les IgG polyclonales sont classiquement utilisées en thérapie de remplacement chez les patients présentant des déficits en Ig. Cependant, à fortes doses, ces Ig peuvent avoir un effet anti-inflammatoire et immunomodulateur dans le traitement de plusieurs maladies auto-immunes. Les IgIV sont des IgG polyclonales sériques issues de plusieurs milliers de donneurs sains. Elles contiennent des anticorps dirigés contre un large éventail de pathogènes, mais également des auto-antigènes. Leurs fonctions sont complexes et pas encore totalement élucidées.
La molécule d’Ig est constituée de plusieurs domaines fonctionnels :
• Le domaine Fab antigène-spécifique.
• La fraction constante Fc qui médie les fonctions effectrices (activation du complément ou cross-linking sur les complexes immuns).
Ces deux portions sont importantes pour l’efficacité des IgIV [2].
Les différents mécanismes regroupent un rôle bloquant sur les récepteurs des cellules immunitaires, la neutralisation de cytokines, du complément et des auto-anticorps ou le blocage et la modulation de l’activation des Fc récepteurs. Ces actions sont donc principalement immuno­modulatrices et anti-inflammatoires. Les indications en neurologie sont grandissantes. Elles sont recommandées dans le cadre de l’AMM dans la polyradiculonévrite aiguë (PRNA) pour toutes les IgIV, la polyradiculonévrite idiopathique démyélinisante chronique (PIDC) pour le Privigen®, la Tegeline® et l’Octagam® et la neuropathie motrice multifocale pour la Tegeline®. De nombreuses recommandations temporaires de traitement existent cependant, comprenant la myasthénie aiguë, les syndromes de Miller-Fischer, de Lambert-Eaton (SLE) et de l’homme raide (stiff-man), la polymyosite corticorésistante ou encore la dermatomyosite sévère. Parmi les indications hors groupe, on retrouve le syndrome de Gougerot-Sjögren, la neuropathie des petites fibres, l’encéphalite auto-immune ou de Rassmussen, la polyneuropathie à anti-MAG, la polyneuropathie sensitivo-motrice axonale ou les syndromes paranéoplasiques dont l’encéphalite limbique [3].
Les effets secondaires ne sont pas rares et leur gravité potentielle doit être identifiée. Les effets secondaires mineurs observés pendant les premières minutes de perfusion dans 10 % des cas sont des céphalées, un syndrome pseudo-grippal ou des douleurs thoraciques et lombaires, nécessitant un arrêt de la perfusion pendant 30 minutes, puis sa reprise à débit ralenti. Dans les 24 h post-perfusion, on peut constater une fatigue, une fièvre, des nausées, et après 48 h peuvent apparaître dans 5 % des cas des lésions cutanées à type d’urticaire, de lésions lichénoïdes, de pétéchies des extrémités, de prurit palmaire ou d’eczéma cédant sous traitement symptomatique. Les effets secondaires majeurs doivent être connus et diagnostiqués rapidement et comprennent de façon précoce le choc anaphylactique lié à la présence d’anti-IgA chez le patient et la thrombose artérielle ou veineuse. Cette dernière est favorisée par l’athérosclérose, l’âge, les antécédents thromboemboliques, l’immobilisation, la dose excessive ou l’administration rapide d’IgIV [4]. Dans les 10 jours, peut survenir une insuffisance rénale aiguë par nécrose tubulaire aiguë, surtout liée à l’hyperosmolarité du sucrose. Celle-ci est partiellement réversible, mais dans 50 % des cas nécessite un traitement par hémodialyse [5]. Elle est favorisée par une mauvaise hydratation, une maladie rénale préexistante, un âge > 65 ans, un diabète, une HTA, une hyperviscosité sanguine ou l’utilisation de médicaments néphrotoxiques [4].

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