Prophylaxie pharmacologique de la maladie migraineuse : avancées de la recherche clinique

Beaucoup de molécules sont actuellement proposées dans la prophylaxie de la migraine. Pour la plupart, leur effet prophylactique antimigraineux a été découvert par hasard, ces molécules appartenant à des classes pharmacologiques très diverses et n’ayant donc pas été initialement développées dans cette indication. S’appuyant sur une meilleure compréhension de la physiopathologie de la migraine, le développement de molécules spécifiquement destinées à sa prophylaxie est un objectif important de la recherche clinique. Une telle spécificité devrait permettre une magnitude d’effet thérapeutique plus importante que celle des molécules actuellement disponibles. En effet, une récente méta-analyse, ayant inclus 132 études thérapeutiques contrôlées versus placebo, a montré une taille d’effet thérapeutique similaire pour toutes les molécules actuellement utilisées (alphabloquants, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine, bloqueurs du récepteur de l’angiotensine, antiépileptiques, bêtabloquants, bloqueurs des canaux calciques, antidépresseurs sérotoninergiques, mixtes ou tricycliques) avec une réduction du nombre mensuel de jours avec céphalée variant de 0,5 à 1,7 [1]. Au-delà de la taille de l’effet thérapeutique, ces nouvelles molécules antimigraineuses se doivent d’avoir une bonne sécurité d’emploi et une utilisation reposant sur des modalités de prise simples, permettant d’optimiser l’adhérence des patients à la prophylaxie pharmacologique de la migraine, cette dernière étant actuellement faible [2]. Les récents développements cliniques concernant la prophylaxie de la migraine répondent avec plus ou moins de succès à cet objectif. Ils font l’objet de ce dossier qui comprend une synthèse de ceux dont les données sont actuellement disponibles dans la littérature, et un focus plus détaillé sur les anticorps monoclonaux dirigés contre le CGRP, dont le développement clinique est actuellement le plus avancé et le plus prometteur.

Dr Michel Lanteri-Minet
Département d’évaluation et de traitement de la douleur
Hôpital de Cimiez
4, avenue Reine Victoria
06000 Nice
E-mail : lanteri-minet.m@chu-nice.fr

Michel Lantéri-Minet déclare des compensations financières (personnelles et pour le Département d’évaluation et traitement du CHU de Nice) relatives à du conseil scientifique et des travaux de recherche clinique avec Amgen, Eli Lilly, Novartis et Teva.

Bibliographie

1. Jackson JL, Cogbill E, Santana-Davila R et al. A comparative effectiveness meta-analysis of drugs for the prophylaxis of migraine headache. PLoS One 2015 ; 10 : e0130733.
2. Seng EK, Rains JA, Nicholson RA, Lipton RB. Improving medication adherence in migraine treatment. Curr Pain Headache Rep 2015 ; 19 : 24.

1/ Synthèse des développements cliniques dans la ­prophylaxie de la migraine

Introduction
Les récents développements cliniques dans l’indication de la prophylaxie de la migraine concernent des molécules ayant des mécanismes d’action très différents, répondant à des cibles thérapeutiques identifiées grâce à la meilleure compréhension de la physiopathologie de la migraine. L’objectif de cette synthèse est de présenter, pour chacun de ces développements cliniques, un bref rappel du prérequis sur lequel repose l’effet antimigraineux de la molécule concernée et les principales données disponibles dans la littérature.

Modulateurs des jonctions communicantes (tonabersat)

Le tonabersat est un dérivé de benzopyrane, modulateur des jonctions communicantes, dont l’intérêt dans le traitement de la migraine est supporté par des données précliniques attestant de son potentiel à inhiber la dépression corticale envahissante [1] et les réponses à la stimulation trigéminale [2]. Dans une étude thérapeutique contrôlée (ETC) de preuve de concept, le tonabersat utilisé à une posologie quotidienne de 40 mg (68 patients) ne s’est pas avéré significativement supérieur au placebo (58 patients), le critère principal d’évaluation ayant été le nombre de jours avec céphalée durant le troisième mois de traitement par comparaison au mois précédant la randomisation [3]. Pour deux des critères secondaires d’évaluation, le tonabersat s’est néanmoins avéré significativement supérieur au placebo : la réponse thérapeutique avec une réduction d’au moins 50 % des crises qui a concerné 62 % des sujets randomisés dans le groupe tonabersat contre 45 % de ceux randomisés dans le groupe placebo (p < 0,05) et le nombre de jours avec consommation de traitement de crises qui était inférieure de 1,8 dans le groupe tonabersat versus le groupe placebo (p = 0,02) [3]. Dans une autre ETC réalisée contre placebo, le tonabersat a été évalué chez des sujets souffrant de migraine avec aura, toujours à une posologie quotidienne de 40 mg pendant 3 mois [4]. Dans cette ETC, il a été démontré une réduction significative du nombre d’aura (avec ou sans céphalée) en faveur du tonabersat alors qu’aucune réduction significative du nombre de jours avec céphalée n’a été mise en évidence [4]. En dépit de cette dernière étude laissant entrevoir une spécificité d’action vis-à-vis de l’aura migraineuse, le développement clinique du tonabersat a été suspendu.

Antagonistes orexinergiques (filorexant)

Le système orexinergique repose sur les orexines A et B, deux neuropeptides exclusivement exprimés au niveau de l’hypothalamus. Ces orexines, au travers de leur liaison aux récepteurs OX1 et OX2, vont moduler des projections vers le cortex préfrontal, le thalamus et d’autres aires sous-corticales impliquées dans diverses fonctions comme l’éveil, la nociception, la thermorégulation… [5] L’implication potentielle de ce système orexinergique dans la migraine est supportée par la mise en évidence d’une activation hypothalamique au cours de la phase prodromique de la crise migraineuse [6] et la démonstration préclinique d’une modulation des afférences durales par l’activation des récepteurs OX1 et OX2 [7]. Le filorexant (MK-6069) est un antagoniste dual du système orexinergique (agissant à la fois sur OX1 et OX2) qui, initialement développé dans le traitement de l’insomnie, a été également évalué dans le traitement de fond de la migraine au cours d’une ETC qui a concerné 120 patients ayant reçu quotidiennement 10 mg de filorexant et 115 patients ayant reçu un placebo [8]. Aucune différence significative n’a été observée entre le filorexant et le placebo en termes de nombre moyen mensuel de jours avec céphalée qui était le critère primaire d’évaluation. Par ailleurs, le filorexant s’est avéré induire plus fréquemment une somnolence (13 %) que le placebo (4 %) [8]. Si cette ETC n’a pas permis de valider l’effet prophylactique antimigraineux d’une modulation pharmacologique du système orexinergique avec le filorexant, des données précliniques obtenues avec un autre antagoniste dual orexinergique qui est un précurseur du suvorexant laissent encore des espoirs quant à cette nouvelle cible thérapeutique [9].

Inhibiteurs non sélectifs des phosphodiestérases (ibudilast)

L’ibudilast est un inhibiteur non sélectif des phosphodiestérases (action prévalente sur PDE-3 et PDE-4) ayant la capacité d’inhiber l’activation gliale supposée jouer un rôle dans la physiopathologie de la migraine [10]. Actuellement, deux ETC sont en cours : une concernant la prévention de la migraine chronique (NCT01389193) et l’autre concernant le traitement de la céphalée par abus médicamenteux (NCT01317992). Aucun résultat n’est disponible concernant ce développement clinique, sachant que le site clinical.trials.gov mentionne un statut d’avancement inconnu pour la seconde ETC alors qu’elle a été enregistrée sur ce site il y a maintenant plus de 5 ans.

Antagonistes du récepteur de l’angiotensine II (candésartan)

Évoqué au travers de cas cliniques anecdotiques, le potentiel prophylactique antimigraineux du candésartan a été suggéré il y plus de 10 ans sur la base des résultats d’une petite ETC [11]. Ce potentiel a été confirmé dans une récente ETC ayant montré une efficacité du candésartan (à la posologie quotidienne de 16 mg) équivalente au propranolol et, pour les deux, significativement supérieure au placebo, sachant que la robustesse de cette ETC reste discutable du fait de son dessin expérimental croisé et de son faible effectif [12]. En dépit de cette limite, le candésartan, qui ne dispose pas d’autorisation de mise sur le marché dans la prophylaxie de la migraine, est déjà passé dans l’arsenal thérapeutique proposé aux migraineux n’ayant pas répondu aux prophylaxies de première intention.

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