Les drapeaux rouges de l’amylose hATTR

Résumé
L’amylose liée à des mutations sur le gène TTR codant la transthyrétine (hATTR) est responsable d’une neuropathie sévère, invalidante, associée à une atteinte multisystémique, cardiaque particulièrement. Sa gravité et les traitements disponibles imposent une reconnaissance précoce, alors même que son expression clinique neurologique peut être très variable et trompeuse : il importe alors de la rechercher chaque fois que nécessaire et de bien garder en tête les drapeaux rouges qui la font suspecter.

L’amylose héréditaire à transthyrétine (hATTR) est une maladie génétique à transmission autosomique dominante, liée à des mutations sur le gène TTR, et systémique, car responsable de dépôts fibrillaires amyloïdes de TTR anormale dans différents organes (nerfs, cœur, yeux ou encore reins). Pour le neurologue, l’hATTR se présente typiquement sous la forme d’une neuropathie périphérique, à prédominance axonale sensitive, pouvant s’associer à une atteinte dy sautonomique et un canal carpien, généralement rapidement évolutive [1]. Il faut savoir également y penser en cas de neuropathies de présentations différentes et devant une association à une atteinte d’autres organes (Fig. 1), sans antécédents familiaux. Le diagnostic génétique par séquençage du gène TTR est maintenant facile en routine et plusieurs centres d’expertise le réalisent en France. La gravité, l’évolutivité de la maladie et la disponibilité de traitements efficaces imposent son diagnostic rapide.

Figure 1 – Les manifestations systémiques de l’amylose hATTR.

Les atteintes neurologiques

L’atteinte neuropathique est, dans la forme portugaise classique de l’affection, celle d’une neuropathie initialement à petites fibres, avec douleurs neuropathiques des pieds, troubles neurovégétatifs (dysfonc tion sexuelle, hypotension orthostatique, digestifs, etc.) évoluant vers une atteinte des grosses fibres sensiti vo-motrices responsable notamment de troubles de la marche et pouvant mener en quelques années à une grabatisation du patient [1]. Il a bien été montré que l’hATTR peut dans les formes françaises différer de cette présentation habituelle [2]. La neuropathie est souvent plus globale (atteinte sen sitivo-motrice), avec une dy sautonomie moins nette au début. Elle peut aussi se présenter sous des formes trom peuses incluant neuropathies non lon gueur-dé pen dantes avec début aux membres supérieurs [3], polyradiculonévrite chronique [4], neuropathie sensi tive ataxiante, voire atteinte motrice pure mimant une sclé rose latérale amyotrophique (Fig. 2). En France, les formes ataxiantes (26 %) ou débu tant aux membres supé rieurs (22 %) représentent même la moitié des cas [2].
L’absence d’antécédents familiaux n’élimine pas une hATTR et les patients en France sont souvent diagnostiqués dans un contexte sporadique, l’interrogatoire peut retrouver une atteinte cardiaque restée inexpliquée dans la famille.

Figure 2 – Quand évoquer une amylose hATTR : les drapeaux rouges.
NP : neuropathie, IC : insuffisance cardiaque, IR : insuffisance rénale,
PRNC : polyradiculonévrite chronique.

L’atteinte cardiaque

La plus fréquente et la plus grave, elle doit être recherchée et surveillée systématiquement (cf. page 5).

L’atteinte rénale

Concernant essentiellement la mutation Val30Met, elle se traduit par une protéinurie, plus rarement par une insuffisance rénale chronique. Il peut également s’agir d’infections urinaires à répétition facilitées par la rétention urinaire.

L’atteinte digestive

Parfois au premier plan, elle est facilitée par l’atteinte neurovégéta tive et est marquée par une satiété pré coce, avec des troubles du transit (constipation, alternance diarrhée-constipation, diarrhée), plus rare ment des vomissements, dans un contexte de perte de poids inexpliquée.

Les atteintes oculaires

Elles sont fréquentes dans les hATTR par mutation Met30 (cf. page 6).

La répartition des mutations

Il existe plus de 100 mutations du gène TTR. Chez les patients d’origine portugaise (environ 25 % des cas d’hATTR diagnostiqués en France), la mutation Met30 provoque une neuropathie de début précoce, vers 30 ans, longueur dépendante, avec dysautonomie, associée de troubles conductifs cardiaques, une évolution fatale en une douzaine d’années, dans un contexte familial. Chez les autres patients, la mutation Met30 reste la plus fréquente mais le début est plus tardif, après 50 ans. Les autres mutations ont une expression phénotypique variable, parfois même une distribution régionale. Ainsi, les patients porteurs de mutation Tyr77 présentent un phénotype ataxique et sont principalement re trouvés dans le nord de la France [2].
La présentation pléomorphe de la neuropathie dans l’hATTR, conjuguée à l’existence de nouveaux traitements efficaces, rend indispensable sa recherche très précoce dans le bilan étiologique d’une neuropathie.

Les drapeaux rouges

Le plus classique dans le domaine neurologique reste l’association d’une neuropathie axonale sen si ti ve motrice à une dysautonomie chez un patient jeune d’origine portugaise. Mais les drapeaux rouges modernes sont l’évolutivité de la neuropathie, chez un sujet âgé, l’apparition précoce de troubles de la marche ou une absence de réponse aux immunoglobulines intraveineuses d’une pseudopolyradiculonévrite, sur le plan général, un amaigrissement inexpliqué sur quelques mois, et bien entendu l’association à une neuropathie d’une atteinte cardiaque.

L’auteur déclare avoir des liens d’intérêt avec Akcea, Alnylam et Pfizer.

Correspondance

Yann Péréon, Centre de référence maladies neuromusculaires AOC, Hôtel-Dieu, F-44093 Nantes cedex, France
Tél : 0240083617 / Fax : 0240083619
Email : Yann.Pereon@univ-nantes.fr

Bibliographie

1. Adams D, Cauquil C, Labeyrie C. Familial amyloid polyneuropathy. Curr Opin Neurol 2017 ; 30 : 481-9.
2. Adams D, Lozeron P, Theaudin M et al. Regional difference and similarity of familial amyloidosis with polyneuropathy in France. Amyloid 2012 ; 19 Suppl 1 : 61-4.
3. Théaudin M, Lozeron P, Algalarrondo V et al. Upper limb onset of hereditary transthyretin amyloidosis is common in non-endemic areas. Eur J Neurol 2019 ; 26 : 497-e36.
4. Lozeron P, Mariani LL, Dodet P et al. Transthyretin amyloid polyneuropathies mimicking a demyelinating polyneuropathy. Neurology 2018 ; 91 : e143-e152.