Résumé

Les progrès du séquençage génétique rendent possible l’identification, dans des maladies neurologiques monogéniques, des mutations impliquées chez un patient donné. Ce diagnostic moléculaire précis permet d’envisager une médecine personnalisée ciblant la cascade pathologique à son commencement : l’ADN, ou son transcrit l’ARN messager. Les approches les plus abouties reposant sur les thérapies antisens appliquées aux maladies neurologiques sont ici présentées telles que la dystrophie de Duchenne, la maladie de Huntington, l’amylose à transthyrétine, les pathologies du motoneurone, comme la sclérose latérale amyotrophique et l’amyotrophie spinale. Ces thérapies antisens utilisent des oligonucléotides synthétiques et modifiés chimiquement (oligonucléotides antisens [ARN ou ADN simple brin] ou ARN interférent, double brin) pour agir de manière spécifique grâce à leur complémentarité au niveau des paires de bases des différents acides nucléiques visés. Selon la thérapie utilisée, la fixation par complémentarité va conduire à une modification de l’épissage de l’ARN pré-messager ou à une non-expression, voire une dégradation de l’ARN messager.

Abstract: Antisense therapies applied to neurological diseases

Many monogenic neurological diseases are shown to be related to various mutations. This precise molecular diagnosis opens the way to personalized medicine targeting the pathogenic roots: DNA or its transcript, messenger RNA. The most advanced antisense therapies for neurological disorders are presented in this article. They are used in Duchenne muscular dystrophy, Huntington’s disease, transthyretin-related hereditary amyloidosis and motor neuron diseases such as amyotrophic lateral sclerosis and spinal muscular atrophy. These antisense therapies rely on synthetic and chemically modified nucleotides sequences (single strand DNA or RNA, both belonging to the antisense oligonucleotides family, or double strand interfering RNA) to act specifically on the target nucleic acids thanks to specific base pairing. Depending on the type of macromolecule used, this base pairing will lead alternatively to splicing modifications of the primary RNA transcript or to messenger RNA degradation or non-translation.

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