EAN 2020 – Les traitements génétiques des maladies neurologiques héréditaires

Les maladies rares constituent une nouvelle priorité mondiale de santé publique. Elles affectent de 3,5 à 5,9 % de la population mondiale : 18 à 30 millions de personnes dans l’UE et 263 à 446 millions dans le monde [1]. Parmi ces maladies, 71,9 % sont héréditaires chroniques, progressives, dégénératives et 69,9 % affectent les enfants. Des améliorations récentes en pharmacologie, associées à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents aux maladies, ont conduit à des avancées significatives dans la prise en charge thérapeutique des patients. La médecine personnalisée, adaptée aux caractéristiques génétiques, moléculaires et phénotypiques de la maladie et du patient, devient, de nos jours, incontournable. La compréhension des mécanismes biologiques a permis le développement des premières thérapies ciblées, initialement dirigées contre les protéines responsables ou spécifiquement associées à une maladie. De nouvelles approches thérapeutiques ont été conçues, par exemple l’utilisation des molécules qui interagissent avec l’ADN de manière non spécifique, des stratégies ciblées corrigeant un gène délétère responsable d’une maladie. L’ARNm est le site d’une régulation transcriptionnelle et post-transcriptionnelle fine, étant impliqué dans de nombreuses maladies. Pendant longtemps, il a été considéré comme une simple molécule intermédiaire, mais, récemment, les ARN sont devenus des candidats intéressants pour le développement de thérapies ciblées [2]. Les premiers oligonucléotides antisens (également appelés ASO ou AON) sont apparus dans ce contexte.

Les oligonucléotides antisens

Mécanisme d’action (Fig. 1)

Les ASO sont une classe de médicaments génétiques, de petites molécules d’ARN ou d’ADN synthétiques, simple brin d’acides nucléiques, d’une longueur moyenne de 12 à 25 nucléotides. Les ASO inhibent l’expression des gènes, en raison de leur capacité à se lier à des séquences d’ARNm spécifiques (les obligeant à être coupés en morceaux) et à interférer avec la synthèse des protéines [3]. La séquence de l’ASO est dictée par la séquence de sa cible. De plus, ces molécules peuvent être localisées à la fois dans le cytoplasme et le noyau. Compte tenu de leur conception chimique et de leur cible, en se liant sélectivement à des séquences spécifiques d’ARN pré-messager (pré-ARNm)/ARNm, les ASO altèrent la synthèse des protéines par plusieurs mécanismes d’action :
a) la destruction de l’ARNm qui entraînera la perte de la protéine correspondante,
b) les ASO peuvent masquer uniquement certaines parties de l’ARNm conduisant à une version modifiée de la protéine,
c) les ASO empêchent complètement la production de la protéine toxique.

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