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Relais thérapeutiques dans la sclérose en plaques : pourquoi et comment ?

Résumé
De plus en plus de patients atteints de sclérose en plaques (SEP) connaissent un changement de leur traitement de fond. Ceci est en lien avec l’augmentation du nombre de traitements à disposition pour la forme récurrente-rémittente et la variété de leur galénique, mais aussi parce que les exigences en termes de contrôle de l’activité de la maladie sont de plus en plus sévères. Cet article discute pourquoi et comment les relais thérapeutiques sont réalisés en pratique dans la SEP.

Abstract: Therapeutic switch in MS: why and how?
More and more patients with multiple sclerosis (MS) experience a switch in their disease-modifying treatment. This is related to the increase in the number of treatments available for relapsing-remitting form and the variety of galenic, and also because the requirements in terms of controlling the disease activity are increasingly stringent. This article discusses why and how therapeutic switches are carried out in practice in MS.

Introduction

Le nombre de traitements de fond de la sclérose en plaques (SEP), principalement pour la forme récurrente-rémittente (RR), a connu une croissance importante depuis les années 1990. En parallèle, les pratiques ont évolué tant sur l’indication de ces traitements que les critères d’efficacité. Ceci amène les neurologues à changer plus souvent de traitement, mais les pratiques restent encore variées. Ainsi, nous verrons quelles sont les places des traitements de fond dans la SEP-RR, quels sont les critères pour changer de traitement, quels relais proposés et comment les faire en pratique.

Quelles places des traitements de fond dans la SEP-RR ?

L’évolution des critères de SEP a permis de réduire de manière importante le délai au diagnostic en passant de 20 mois pour les critères de Poser, à 3 mois pour les critères McDonald 2017. En parallèle, le délai pour initier un traitement de fond s’est lui aussi vu réduit du fait d’un impact sur le handicap à long terme avec environ deux fois plus de risques d’atteindre un EDSS 4.0 si le traitement est introduit après 3 ans, par rapport à une introduction dès la première année [1]. Ainsi, comme pour les pathologies neurovasculaires, « time is brain », non pas à l’échelle de la minute, mais plutôt à celle de l’année, voire du mois.

Escalade et relais thérapeutiques

La stratégie thérapeutique classique est celle d’une escalade thérapeutique ; c’est-à-dire de débuter avec un traitement dont le profil de sécurité est important, mais parfois au détriment de l’efficacité. Dans un second temps, s’il existe des signes d’activité de la maladie via la survenue d’une poussée ou de nouvelles lésions T2, un relais thérapeutique est initié pour un traitement plus efficace. Ceci a amené à classer les traitements par ligne avec des traitements dits de première ligne (acétate de glatiramère, interféron β, tériflunomide, diméthylfumarate), de deuxième ligne (fingolimod, natalizumab) et de troisième ligne (alemtuzumab, mitoxantrone, greffe autologue de cellules souches).

Relais précoce

Cependant, des études observationnelles récentes ont montré qu’un relais précoce, voire l’introduction d’emblée d’un traitement de deuxième ou troisième ligne, diminue le risque d’aggravation du handicap ou le passage en forme secondairement progressive à long terme [2, 3]. En effet, il y aurait environ trois fois moins de risques d’avoir une aggravation du handicap si ce type de relais est fait dans les 2 ans par rapport à un relais fait après 4 ans [2]. Ainsi, cette classification par ligne thérapeutique est progressivement abandonnée au profit d’une répartition des traitements selon leur degré d’efficacité allant de modérée à haute (Fig. 1).

Figure 1 – Représentation du positionnement des traitements de fond de la SEP selon leur efficacité et leur sécurité d’emploi.

Facteurs de risque potentiels d’échec thérapeutique

De même, il semble intéressant de prendre en compte, dès l’initiation du premier traitement, les facteurs de risque potentiels d’échec thérapeutique. On retiendra principalement :
– un âge jeune,
– un score EDSS > 2,
– la survenue d’au moins deux poussées avant le début du traitement
– et la présence de lésions médullaires ou rehaussées par le gadolinium [4].
Ainsi, si sont présents plusieurs de ces facteurs, un traitement de haute efficacité pourrait se discuter d’emblée au vu de l’importance d’un relais précoce sur le pronostic à long terme.

Quels critères pour changer de traitement dans la SEP-RR ?

Environ trois patients sur quatre vont avoir un relais thérapeutique dans les 7 premières années de la maladie [4]. Les raisons de ce relais pourront être variables. Il pourra s’agir d’une question de tolérance ou de sécurité (par exemple : risque de leucoencéphalopathie multifocale progressive [LEMP] sous natalizumab) ou bien d’une question d’inefficacité qu’elle soit liée à l’activité inflammatoire (poussée ou nouvelle lésion IRM) ou la progression du handicap indépendante des poussées. On parlera aussi de relais horizontal lorsque le relais se fera entre deux molécules d’efficacité similaire et relais vertical lorsqu’il se fera d’une molécule de moindre vers une de plus grande efficacité.

Scores de routine

La question d’opérer un relais suite à un effet indésirable comme une réaction allergique, une cytolyse hépatique persistante ou une lymphopénie sévère, etc., est assez simple et dépendra surtout de la molécule utilisée. La question l’est moins lorsqu’il s’agit d’un relais pour inefficacité. Les critères pouvant être utilisés en routine ont principalement été étudiés dans des cohortes de patients traités par interféron β. On pensera ainsi au score de Río modifié et celui proposé par Sormani et al. [5, 6]. Ces scores sont une combinaison entre la survenue d’une ou plusieurs poussées et de nouvelles lésions T2 sur l’IRM cérébrale (Tab. 1). Plus ce score est élevé, plus le risque d’avoir une aggravation du handicap à 3 ou 4 ans (soit à moyen terme) est important.

Tolérance zéro

Par contre, une approche du type « tolérance zéro » comme l’est le NEDA (« no evidence of disease activity »), c’est-à-dire l’absence d’activité de la maladie telle qu’une poussée, une nouvelle lésion T2 ou une aggravation du handicap ne semble pas correctement discriminer les patients les plus à risque de mauvaise évolution. Cependant, plusieurs remarques peuvent être faites. Tout d’abord, la survenue d’une activité clinique (poussée ou aggravation du handicap) à 1 ou 2 ans est un facteur prédictif significatif d’évolution péjorative. Quant à la question de l’activité radiologique, les traitements de fond – et c’est particulièrement vrai pour ceux d’efficacité modérée – n’arrivent à leur pleine efficacité qu’après quelques mois. Ceci entraîne un risque de survenue de nouvelles lésions T2 durant cette période et donc l’évocation à tort d’une activité radiologique de la maladie sur l’IRM de contrôle à 1 an. C’est pour cela qu’il est actuellement réalisé une IRM cérébrale et médullaire, dite de « baseline », 4 à 6 mois après le début du traitement afin d’éviter ce biais. Or, sur la période de réalisation de ces études, cette IRM de « baseline » n’était pas réalisée et ce biais n’est donc pas pris en compte limitant la généralisation à nos pratiques actuelles. De plus, toutes les nouvelles lésions T2 ne sont pas équivalentes entre elles. En effet, l’apparition d’une lésion infratentorielle ou d’une lésion médullaire sera bien plus prédictive d’une évolution péjorative qu’une lésion supratentorielle [7].

En pratique, un patient sera considéré en échec thérapeutique s’il survient une poussée ou une progression du handicap indépendamment des poussées ou une activité radiologique dont les caractéristiques doivent être finement analysées d’autant plus s’il s’agit d’une nouvelle lésion isolée : localisation de la lésion avec un impact plus important si infratentorielle, comparaison avec une IRM de « baseline » réalisée en coupes fines afin de ne pas manquer une lésion préexistante, origine inflammatoire fortement suspectée pour ne pas considérer une lésion aspécifique.

Quels relais thérapeutiques proposer dans la SEP-RR ?

En pratique, la question de quel traitement de relais choisir est fréquente et est souvent à l’origine de longues discussions avec les patients. Bien sûr, l’objectif sera de prévenir au maximum le risque de handicap à long terme, mais le mode d’administration du traitement est important et est même souvent l’élément clé pour le patient : venir à l’hôpital ou non, faire en autonomie une injection sous-cutanée, maintenir l’observance pour les traitements per os, etc. De manière générale, l’indication et le délai de mise en route d’un traitement de haute efficacité devront être validés par le centre de ressources et de compétences de proximité (CRC SEP) ou en réunion de concertation selon les recommandations de la Société francophone de la sclérose en plaques (SFSEP).

Chez un patient sous traitement d’efficacité modérée dont la maladie reste active

Dans la situation d’un patient sous traitement d’efficacité modérée dont la maladie reste active, un relais vertical vers un traitement hautement actif est conseillé. Toutes les options entre fingolimod, ozanimod, cladribine, natalizumab, ocrélizumab et ofatumumab sont possibles, mais certaines optimisations peuvent se faire. Bien qu’il soit impossible d’être catégorique, un jeune patient (chez qui la phase inflammatoire est encore importante) avec un index du virus JC négatif pourrait plus bénéficier d’un traitement par natalizumab vu l’importante efficacité sur l’inflammation.

Chez un patient plus âgé avec une charge lésionnelle médullaire importante

À l’inverse chez un patient plus âgé avec une charge lésionnelle médullaire importante ou bien avec des signes de progression insidieuse, un traitement par ocrélizumab (et par corollaire ofatumumab) pourrait être plus utile vu les résultats positifs dans les formes progressives.

Chez un patient avec une activité radiologique isolée

De même, vu les résultats un peu moins significatifs en termes d’efficacité du fingolimod, de l’ozanimod et de la cladribine par rapport aux trois traitements précédents ainsi que l’incidence moins claire de l’activité radiologique précoce sur le pronostic, ces traitements pourraient avoir leur place chez les patients avec une activité radiologique isolée. Une mention particulière à la cladribine qui est un traitement d’induction et qui pourrait donc convenir à des patients ayant déjà arrêté plusieurs traitements pour intolérance.

Concernant le relais d’un traitement de haute efficacité en l’absence d’activité de la maladie, celui-ci pourrait théoriquement se faire avec tous les autres du même groupe. Cependant, certains relais semblent plus efficaces que d’autres pour prévenir une réactivation de la maladie. Par exemple, en relais du natalizumab, l’ocrélizumab permet une meilleure prévention des poussées à 1 an que le fingolimod [8]. En présence d’une activité de la maladie, les options privilégiées sont le natalizumab ou les anticorps monoclonaux anti-CD20 (ocrélizumab ou ofatumumab). S’il persiste une activité clinique alors que ces deux options ont été essayées, une greffe autologue de cellules souches pourrait se discuter en réunion de concertation pluridisciplinaire.
Un algorithme pour le choix du traitement de relais est proposé en figure 2.

Figure 2  – Proposition d’algorithme pour le choix des traitements de relais dans la SEP.

Comment faire les relais thérapeutiques dans la SEP-RR ?

La période du relais thérapeutique est une période particulière pour deux raisons. La première est le risque d’événement indésirable par effet cumulatif des traitements, raison pour laquelle une période sans traitement est souvent réalisée (« washout »). La deuxième est liée au risque de réactivation de la maladie lors de cette période sans traitement. La première va surtout être l’apanage des traitements déplétifs des lymphocytes comme les anticorps monoclonaux anti-CD20 (ocrélizumab et ofatumumab), la cladribine, l’alemtuzumab et la mitoxantrone alors que la deuxième sera plutôt celui des traitements jouant sur la migration et le trafic des lymphocytes comme le natalizumab ou les inhibiteurs du S1P (fingolimod, ozanimod).

Natalizumab vers fingolimod

L’exemple le plus représentatif est celui du relais du natalizumab au fingolimod. La période sans traitement recommandée était initialement d’au moins 3 mois. Cependant, le natalizumab ayant une demi-vie médiane de 26 jours ne permet pas de couvrir correctement l’entièreté de cette période. Il a alors été mis en évidence qu’une période de moins de 6 semaines entre l’arrêt du natalizumab et le début du fingolimod permettait de mieux prévenir une réactivation de la maladie en comparaison à une période de plus de 8 semaines [9].

Recommandations

Cependant, la littérature scientifique reste encore faible concernant l’analyse du risque de réactivation de la maladie et du risque d’événement indésirable durant cette période de relais. C’est pourquoi la SFSEP a entrepris de rédiger des recommandations via un consensus formalisé d’experts [10]. Quinze propositions ont été retenues comme appropriées. En résumé, le relais après un traitement d’efficacité modérée peut se faire sans délai. Par contre, le relais après un traitement de haute efficacité dépendra de la molécule et s’étalera entre 1 et 6 mois, ou seulement en cas d’activité clinique ou radiologique de la maladie pour les traitements d’induction (cladribine et alemtuzumab). Une version adaptée est proposée dans la figure 3.

Figure 3 – Proposition d’algorithme pour le délai de mise en route du traitement de relais dans la SEP, adaptée des recommandations de la Société francophone de la sclérose en plaques [10].

Conclusion

Dans le cadre des relais thérapeutiques, la tendance actuelle est de proposer de plus en plus précocement un traitement de haute efficacité dans la SEP. Cependant, l’importante augmentation du nombre de traitements disponibles a rendu plus complexe les choix thérapeutiques pour trouver le bon traitement pour le bon patient et cela au prix d’une pression surajoutée sur le neurologue vu l’incidence sur le pronostic à long terme. Pour faciliter ces choix, il manque des études randomisées comparant les différents traitements entre eux afin de mieux les hiérarchiser ; d’autres analysant plus finement les relais thérapeutiques pour minimiser les risques de réactivation de la maladie, et enfin ; d’autres comparant les différentes stratégies thérapeutiques en termes de balance bénéfice/risque. Pour ces dernières, des résultats verront bientôt le jour, car deux études anglo-saxonnes sont en cours comparant une approche intensive en traitant d’emblée par un traitement de haute efficacité à une approche classique d’escalade thérapeutique : TREAT-MS (NCT03500328, résultats attendus en 2024) et DELIVER-MS (NCT03535298, résultats attendus en 2026).

Kévin Bigaut déclare des honoraires comme consultant ou pour des présentations en partenariat avec Biogen, Roche, Novartis et BMS/Celgene.
Jérôme de Sèze déclare avoir des liens d’intérêt avec UCB, Novartis, Biogen, Merck, Teva, Genzyme/Sanofi, Roche, Alexion, BMS/Celgene et Janssen.

Correspondance :
kevin.bigaut@chru-strasbourg.fr
jerome.deseze@chru-strasbourg.fr

Bibliographie

1. Kavaliunas A, Manouchehrinia A, Stawiarz L et al. Importance of early treatment initiation in the clinical course of multiple sclerosis. Mult Scler 2017 ; 23 : 1233–40.
2. He A, Merkel B, Brown JWL et al. Timing of high-efficacy therapy for multiple sclerosis: a retrospective observational cohort study. The Lancet Neurology 2020 ; 19 : 307–16.
3. Spelman T, Magyari M, Piehl F et al. Treatment Escalation vs Immediate Initiation of Highly Effective Treatment for Patients With Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: Data From 2 Different National Strategies. JAMA Neurology 2021 ; 78 : 1197–1204.
4. Saccà F, Lanzillo R, Signori A et al. Determinants of therapy switch in multiple sclerosis treatment-naïve patients: A real-life study. Mult Scler 2019 ; 25 : 1263–72.
5. Sormani MP, Rio J, Tintorè M et al. Scoring treatment response in patients with relapsing multiple sclerosis. Mult Scler 2013 ; 19 : 605–12.
6. Sormani MP, Gasperini C, Romeo M et al. Assessing response to interferon-β in a multicenter dataset of patients with MS. Neurology 2016 ; 87 : 134–40.
7. Brownlee WJ, Altmann DR, Prados F et al. Early imaging predictors of long-term outcomes in relapse-onset multiple sclerosis. Brain 2019 ; 142 : 2276–87.
8. Bigaut K, Kremer L, Fabacher T et al. Ocrelizumab versus fingolimod after natalizumab cessation in multiple sclerosis: an observational study. J Neurol 2022 ; 4 : 1-6.
9. Leurs CE, van Kempen ZL, Dekker I et al. Switching natalizumab to fingolimod within 6 weeks reduces recurrence of disease activity in MS patients. Mult Scler 2018 ; 24 : 1453–60.
10. Bigaut K, Cohen M, Durand-Dubief F et al. How to switch disease-modifying treatments in multiple sclerosis: Guidelines from the French Multiple Sclerosis Society (SFSEP). Mult Scler Relat Dis 2021 ; 53 : 103076.