Incontournables de l’American Epilepsy Society 2020 – Suite et fin

Génétique et expression de l’encéphalopathie épileptique [1]

Le terme d’encéphalopathie épileptique est impropre, car il implique que seule la correction des crises permet d’améliorer les déficits cognitifs. Il est plus juste de parler d’encéphalopathie épileptique et développementale, sachant que le caractère agressif du traitement est déterminé en fonction de l’importance de la composante encéphalopathique des crises par rapport au trouble neurodéveloppemental.

Neurodéveloppement

L’exploration génétique des sujets avec une encéphalopathie épileptique et neurodéveloppementale est essentielle, son intérêt largement reconnu, et il n’est jamais trop tard pour la réaliser, de la petite enfance à l’âge adulte, avec une rentabilité similaire aux populations pédiatrique autour de 20 à 30 % [2-4]. En effet, certains variants génétiques ont un effet clair sur le neurodéveloppement.
En effet, certains variants génétiques ont un impact clair sur le neurodéveloppement, avec un retard qui commence parfois avant le début de l’épilepsie (ex : STXBP1), ou un retard de développement majeur malgré une guérison rapide des crises (encéphalopathie par mutation KCNQ2) et un chevauchement avec des gènes impliqués à la fois dans des encéphalopathies épileptiques (EE) et des troubles du neurodéveloppement (déficience intellectuelle [DI], trouble du spectre autistique) sans épilepsie.
L’activité épileptique et le trouble du neurodéveloppement sont deux conséquences interdépendantes résultant de la dysfonction d’un gène. Le type de mutation peut déterminer le phénotype d’un trouble du neurodéveloppement avec ou sans épilepsie. Il a par exemple été observé un ratio plus élevé de mutation faux sens, de 2,5 dans les EE contre 0,85 dans les DI [5], avec des mutations faux-sens responsables, le plus souvent pour la protéine encodée, d’un gain de fonction (GOF) ou d’un effet dominant négatif (= protéine dysfonctionnelle ET impactant le fonctionnement de la protéine normale issue de l’allèle non muté/wild type), moins souvent une perte de fonction (LOF), plus fréquente dans les autres types de mutation (codon stop, décalage du cadre de lecture…).
Par ailleurs, les protéines encodées par les mutations faux-sens interagissent avec plus de protéines (« protéines-hub »).