La génétique à l’AAN 2019 – partie 2

Un nouveau gène identifié pour la dystonie précoce

La dystonie est une entité génétique et clinique hétérogène. Les connaissances sur la pathogenèse moléculaire de la dystonie se sont développées depuis la découverte de DYT1 (TOR1A), du fait de l’utilisation des techniques de séquençage nouvelle génération.
Lors de la réunion annuelle de l’AAN, les chercheurs de la Feinberg School of Medicine de la Northwestern University ont identifié plusieurs mutations du gène KMT2B dans une large cohorte de patients présentant une dystonie précoce isolée de l’enfance et qui ont été suivis sur une période de 30 ans à l’Institut neurologique Carlo Besta, un centre de référence à Milan [1]. Des vidéos ont été enregistrées pour chaque patient.
Le gène KMT2B, codant pour une histone méthyl-transférase spécifique de la lysine, a déjà été identifié dans certains cas de dystonie précoce [2]. La fréquence des mutations de KMT2B dans la dystonie précoce de l’enfance n’a pas été systématiquement évaluée et la délimitation du spectre phénotypique et de l’histoire naturelle de la maladie est limitée. Les chercheurs ont fixé comme objectif de cette étude d’identifier et de caractériser cliniquement les porteurs de mutations pathogènes de KMT2B dans cette cohorte de dystonies. Au total, 65 patients ont été analysés à la fois par séquençage de l’exome à haut débit et par un panel de gènes mis à jour, incluant KMT2B. En tout, 14 patients porteurs d’une mutation du gène KMT2B ont été identifiés.
Dans 85 % des cas, la dystonie concernait les membres inférieurs, avec par la suite une propagation caudo-crânienne. Quatre membres de la famille avaient des mutations dans le gène KMT2B, mais ne présentaient aucun signe de dystonie. Quatre mutations étaient présentes chez les parents non affectés. Ils ont également testé certains des frères et sœurs et ont trouvé deux frères avec des mutations. Ils n’avaient pas de dystonie, mais l’un d’entre eux avait une petite taille et l’autre un léger handicap mental, suggérant que le spectre phénotypique de KMT2B s’étend au-delà des troubles du mouvement. On retient donc la découverte des caractéristiques communes chez ces patients porteurs du gène KMT2B. Ils ont également remarqué que ces patients répondaient bien à la stimulation cérébrale profonde, du moins pour leurs mouvements dystoniques. La fréquence globale de la mutation était de 21 %. Cette grande série renforce l’idée selon laquelle ce gène est une cause étiologique importante de la dystonie précoce. Ce rapport fournira très probablement dans le futur de nouvelles informations sur le pronostic.