SEP et comorbidités : une incidence importante sous-explorée

Par Patrick Vermersch et Vito Ricigliano
Rédaction : Léna Pedon

Patrick Vermersch
Service de neurologie, CHU de Lille

Les données publiées ces dernières années, notamment par les équipes canadiennes de Ruth Ann Marrie et Amber Salter, apportent de nombreuses données à prendre en compte dans la pratique [1, 2].

Épidémiologie

Une comorbidité est une maladie ou un trouble chronique coexistant avec une pathologie, ici la sclérose en plaques. Les comorbidités peuvent être d’origine cardiovasculaire, métabolique, psychiatrique, respiratoire, auto-immune ou encore cancéreuse, et influencent l’évolution de la maladie ainsi que les choix thérapeutiques.

Un changement de paradigme

La prise en compte de ces comorbidités est relativement récente en neurologie. Cette évolution est liée à plusieurs phénomènes concomitants. D’une part, les patients atteints de SEP vieillissent grâce aux progrès thérapeutiques. D’autre part, les neurologues disposent aujourd’hui d’outils plus sensibles pour mesurer la progression du handicap et ne se limitent plus au seul score EDSS. Enfin, les attentes des patients ont profondément évolué : il ne s’agit plus uniquement de prévenir les poussées, mais de préserver les capacités fonctionnelles et l’autonomie sur le long terme.
Cette approche plus globale conduit naturellement à s’intéresser aux maladies associées susceptibles de modifier l’évolution de la SEP.

Ce changement est d’autant plus important que la physiopathologie de la maladie évolue elle-même au cours du temps. Chez les patients jeunes, la composante inflammatoire aiguë domine, tandis qu’avec l’âge s’installent progressivement des mécanismes neurodégénératifs, une activation chronique de la microglie, une diminution des capacités de réparation et un phénomène d’“inflammaging”. Les facteurs de risque cardiovasculaire et métabolique s’intègrent dans ce contexte biologique et peuvent amplifier ces mécanismes.
Cette intrication biologique entre vieillissement, inflammation et pathologies associées se traduit dans les chiffres, révélant une prévalence globale particulièrement élevée, mais encore sous-évaluée.

Une fréquence probablement sous-estimée

Les grandes cohortes internationales montrent qu’environ un patient sur deux présente au moins une comorbidité chronique, une proportion qui augmente avec l’âge. Les analyses regroupant près de 18 000 participants à 17 essais thérapeutiques de phase III retrouvent une prévalence de 46,5 %, probablement sous-estimée en raison des critères d’exclusion des essais cliniques [2].
Par ailleurs, les estimations varient selon la définition retenue des comorbidités. Les troubles anxieux et dépressifs, par exemple, occupent une place particulière. Chez certains patients, ils constituent de véritables maladies associées ; chez d’autres, ils pourraient représenter des manifestations intrinsèques de la SEP, voire appartenir à sa phase prodromique, ce qui complique leur classification [3].

En pratique, cette fréquence justifie un dépistage systématique des principales comorbidités dès le diagnostic, puis tout au long du suivi, notamment chez les patients les plus âgés.

Les comorbidités les plus fréquentes (Fig. 1)

Plusieurs grandes catégories de comorbidités émergent de façon constante dans la littérature.
Dans les essais cliniques, les troubles psychiatriques arrivent en tête. La dépression constitue la comorbidité la plus fréquente dans les essais cliniques récents, avec une prévalence d’environ 16 %, suivie par l’anxiété. En vie réelle, les estimations sont encore plus élevées, atteignant souvent plus de 20 % selon les études [2, 4].
Viennent ensuite les comorbidités cardiovasculaires et métaboliques : hypertension artérielle, dyslipidémie, diabète de type 2, obésité et surcharge pondérale. Environ 20 % des patients présentent une comorbidité cardiovasculaire et près de 15 % une pathologie métabolique.
Cette évolution est directement liée au vieillissement des patients. Alors que la SEP était autrefois considérée comme une maladie du sujet jeune, plus de la moitié des patients suivis en France ont aujourd’hui plus de 50 ans. L’accumulation progressive des facteurs de risque cardiovasculaires devient donc un enjeu de leur prise en charge. Le handicap et la perte d’autonomie, comme conséquence de la maladie, peuvent augmenter certaines comorbidités, notamment la surcharge pondérale et les pathologies cardiovasculaires.
À cela s’ajoutent des maladies respiratoires chroniques, certaines maladies auto-immunes (voir second article), des pathologies endocriniennes comme les dysthyroïdies, mais également des affections gynécologiques ou hématologiques parfois insuffisamment recherchées alors qu’elles peuvent altérer l’état général du patient et compliquer le suivi neurologique.

L’impact des comorbidités sur l’évolution de la maladie

L’association entre comorbidités et évolution plus défavorable de la SEP est aujourd’hui documentée. Initialement observée dans des études de cohortes, elle a été confirmée par les analyses de grands essais thérapeutiques.
Les patients présentant plusieurs comorbidités accumulent non seulement davantage de limitations fonctionnelles, mais la SEP peut devenir plus active (cliniquement et radiologiquement). Cette association est désormais retrouvée de manière reproductible dans les grandes cohortes observationnelles et a récemment été confirmée par de vastes méta-analyses sur essais cliniques [5].
Dès le milieu des années 2010, les travaux de Ruth Ann Marrie avaient déjà montré que les comorbidités étaient associées à une progression plus rapide du handicap, une moins bonne qualité de vie, une fatigue plus importante, ainsi qu’à une moins bonne adhésion aux traitements de fond. Les revues systématiques qu’elle a coordonnées ont largement contribué à faire reconnaître les comorbidités comme un déterminant majeur du pronostic de la SEP [4].

Un climat inflammatoire chronique favorable à la progression

L’explication physiopathologique est probablement multifactorielle. L’obésité et le diabète de type 2 sont aujourd’hui reconnus comme des maladies inflammatoires chroniques de bas grade. Le tissu adipeux constitue un véritable organe endocrine capable de produire de nombreuses cytokines pro-inflammatoires, notamment des adipokines et de la leptine. Cette inflammation systémique chronique entretient une activation permanente du système immunitaire susceptible de favoriser les maladies auto-immunes. Cette activation inflammatoire chronique pourrait stimuler certaines populations lymphocytaires impliquées dans la SEP, mais également favoriser l’activation excessive de la microglie. Or elle occupe une place centrale dans les formes progressives de la maladie. Si une microglie physiologiquement activée participe à la réparation tissulaire, une activation chronique entraîne au contraire une neuro-inflammation persistante, une souffrance axonale et une accélération de la neurodégénérescence.

Ce phénomène rejoint le concept d’inflammaging, non spécifique à la SEP, mais contribuant aux conséquences chez nos patients plus âgés. Avec le vieillissement, l’organisme développe un état inflammatoire chronique de faible intensité qui favorise la progression du handicap indépendamment des poussées. Les comorbidités métaboliques semblent amplifier ce phénomène. Ces mécanismes biologiques trouvent aujourd’hui une traduction clinique dans plusieurs grandes études observationnelles et analyses d’essais thérapeutiques, qui montrent que les comorbidités sont associées à une activité accrue de la maladie et à une progression plus rapide du handicap.

L’influence sur le pronostic (Fig. 2 et 3)

Dans l’étude publiée en 2024 dans JAMA Neurology, Amber Salter et al. ont analysé les données individuelles de 16 794 patients inclus dans 17 essais thérapeutiques internationaux avec un suivi de 2 ans. L’objectif était d’évaluer l’association entre les comorbidités présentes à l’inclusion et la survenue d’un signe de l’activité de la maladie (Evidence of disease activity – EDA), critère composite associant poussée clinique, aggravation confirmée du handicap ou apparition de nouvelles lésions à l’IRM [5].

Les patients présentant trois comorbidités ou davantage avaient un risque accru d’activité de la maladie (HR ajusté : 1,14). Lorsque deux comorbidités cardiométaboliques étaient associées, ce risque atteignait 1,21. La présence d’une pathologie psychiatrique augmentait également le risque d’activité de la maladie (HR : 1,07), tandis que la dépression apparaissait comme l’un des facteurs les plus régulièrement associés aux événements cliniques défavorables [5].

Les comorbidités cardiovasculaires et métaboliques semblent exercer les effets les plus constants sur la progression du handicap.
L’hypertension artérielle, la dyslipidémie, le diabète et les cardiopathies ischémiques sont associés à une aggravation plus rapide du score EDSS, tandis que certaines d’entre elles augmentent également le risque de nouvelles lésions inflammatoires à l’IRM [5].
Les troubles psychiatriques occupent une place tout aussi importante.
La dépression est associée à une augmentation du risque de poussées, de progression du handicap et d’activité globale de la maladie.
Plusieurs hypothèses sont avancées : modifications neuro-immunitaires, diminution de l’observance thérapeutique, réduction de l’activité physique, troubles du sommeil et augmentation des comportements à risque. Il faut toutefois interpréter ces données avec prudence. Chez certains patients, les symptômes anxieux ou dépressifs pourraient ne pas constituer une véritable comorbidité, mais faire partie intégrante de la physiopathologie de la SEP, voire de sa phase prodromique.
Au-delà des pathologies cardiovasculaires et psychiatriques, d’autres maladies chroniques comme les affections respiratoires, les dysthyroïdies ou certaines maladies auto-immunes pourraient également influencer le devenir neurologique, même si les preuves restent moins robustes.

L’observance

Les comorbidités influencent indirectement l’efficacité des traitements en diminuant leur observance. Les patients présentant plusieurs maladies chroniques prennent souvent de nombreux médicaments. Cette polymédication augmente le risque d’interactions, complique les schémas thérapeutiques et favorise les oublis.
À cela s’ajoutent les troubles cognitifs liés à la SEP, qui deviennent plus fréquents avec l’évolution de la maladie. La répétition des examens biologiques, des IRM et des consultations spécialisées peut également générer une lassitude importante. Les réseaux de soins, l’éducation thérapeutique et l’implication des aidants prennent ainsi une place croissante pour maintenir une bonne adhésion au traitement.

Altération de la qualité de vie

Au-delà de leur influence sur l’activité inflammatoire ou la progression du handicap, les comorbidités ont un retentissement majeur sur la qualité de vie des personnes atteintes de SEP.
Les travaux de Ruth Ann Marrie et de son équipe montrent qu’elles sont associées à une augmentation de la fatigue, des douleurs chroniques, des troubles du sommeil, des symptômes anxiodépressifs ainsi qu’à une diminution des capacités fonctionnelles et de la participation sociale.
Les patients présentant plusieurs comorbidités rapportent également une qualité de vie physique et mentale significativement plus altérée que ceux indemnes de maladies associées [1, 4].
Cette incidence est probablement multifactorielle. Les comorbidités majorent directement les limitations fonctionnelles, mais elles compliquent également la prise en charge de la SEP, favorisent la fatigue, réduisent l’activité physique et augmentent le risque de dépression.
Ainsi, une hypertension artérielle, un diabète ou une obésité, parfois peu symptomatiques isolément, peuvent contribuer à une perte d’autonomie plus rapide lorsqu’ils s’ajoutent aux déficits neurologiques liés à la SEP [1].

La polymédication

Le vieillissement de la population atteinte de SEP s’accompagne d’une augmentation de la polymédication. Aux traitements de fond viennent progressivement s’ajouter des antihypertenseurs, des hypolipémiants, des antidiabétiques, des antidépresseurs, voire des traitements cardiovasculaires ou anticoagulants. Cette accumulation de prescriptions augmente le risque d’interactions médicamenteuses, d’effets indésirables et d’une diminution de l’observance thérapeutique [1].
Les études observationnelles montrent que les patients présentant plusieurs comorbidités sont également ceux qui interrompent plus fréquemment leur traitement de fond ou présentent une moins bonne adhésion thérapeutique.
Par exemple, dans des études canadiennes, la présence (versus l’absence) d’un trouble de santé mentale était associée à un risque accru d’arrêt précoce du premier traitement de fond (injectable, oral ou perfusion), avec un rapport de risque (HR) de 1,22 (IC 95 % : 1,03-1,44). Cette moindre observance résulte de plusieurs facteurs : complexité croissante des schémas thérapeutiques, charge des soins, fatigue, troubles cognitifs ou encore multiplicité des consultations spécialisées [1, 4].
Cette réalité impose une évaluation régulière de l’ensemble des traitements prescrits. La simplification des schémas thérapeutiques, lorsque cela est possible, ainsi qu’une coordination étroite entre neurologue, médecin traitant et autres spécialistes constituent désormais des éléments importants de la prise en charge globale.
Une revue régulière de l’ensemble des traitements prescrits devrait faire partie du suivi annuel afin de limiter les interactions médicamenteuses et d’améliorer l’observance.

Les traitements

Face à ce fardeau clinique et thérapeutique que représente la polymédication, le neurologue doit adapter sa propre stratégie de prescription.
Au-delà de leur effet sur l’histoire naturelle de la maladie, les comorbidités influencent directement les stratégies thérapeutiques. Le neurologue ne choisit plus uniquement un traitement en fonction du phénotype de la SEP ou de son niveau d’activité inflammatoire : il doit désormais tenir compte de l’ensemble du terrain médical.

De plus, les patients atteints de SEP de plus de 50 ans cumulent plus fréquemment des comorbidités, autant de situations susceptibles de modifier le rapport bénéfice/risque des traitements de fond.

Les comorbidités, un critère déterminant dans le choix du traitement

L’arrivée de traitements de plus en plus efficaces a profondément modifié la stratégie thérapeutique de la SEP. Le choix d’une molécule ne repose plus uniquement sur le niveau d’activité inflammatoire de la maladie, mais également sur les caractéristiques propres du patient. L’âge, le projet de grossesse, le risque infectieux, les antécédents néoplasiques ou cardiovasculaires et les autres pathologies chroniques sont désormais intégrés à la décision thérapeutique.
Cette évolution illustre le passage d’une médecine centrée sur la maladie à une médecine centrée sur le patient. Une même SEP très active pourra conduire à des choix différents selon que le patient présente ou non plusieurs comorbidités. Chez un patient jeune, sans facteur de risque particulier, l’objectif reste d’obtenir rapidement un contrôle maximal de l’inflammation afin de limiter la constitution du handicap. En revanche, chez un patient plus âgé, hypertendu, diabétique ou porteur d’une pathologie cardiovasculaire, la balance bénéfice/risque doit être réévaluée de manière beaucoup plus fine. Les comorbidités ne doivent donc pas conduire à renoncer à un traitement efficace, mais à sélectionner la stratégie offrant le meilleur équilibre entre efficacité, tolérance, sécurité d’emploi et simplicité de suivi.

Évaluation du rapport bénéfice-risque

Si les comorbidités ne constituent que rarement des contre-indications absolues aux traitements de fond de la SEP, elles imposent une analyse individualisée du rapport bénéfice/risque. Certaines classes thérapeutiques nécessitent en effet des précautions particulières en fonction des pathologies associées. Ainsi, les modulateurs des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (S1P) doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant des troubles de la conduction cardiaque ou certaines pathologies cardiovasculaires ; tout comme le tériflunomide chez les patients hypertendus. De même, les traitements immunosuppresseurs nécessitent une vigilance accrue chez les patients présentant un risque infectieux élevé, un antécédent de néoplasie ou un état d’immunodépression. Les recommandations internationales insistent également sur la nécessité d’évaluer le statut vaccinal, les infections latentes ainsi que les fonctions hépatique et rénale avant l’instauration de certains traitements [6].
À l’inverse, les traitements historiques tels que les interférons bêta ou l’acétate de glatiramère présentent un profil de sécurité particulièrement rassurant vis-à-vis de nombreuses comorbidités. Les comorbidités cardiovasculaires, métaboliques ou infectieuses conduisent parfois à privilégier des traitements offrant un bon compromis entre efficacité et sécurité, notamment les traitements de reconstitution immunitaire (immune reconstitution therapy – IRT), dont l’administration séquentielle permet une reconstitution progressive du système immunitaire après les cycles de traitement.
Cette stratégie peut représenter une option intéressante chez certains patients présentant plusieurs comorbidités, tout en maintenant un niveau d’efficacité élevé.

Les IRT : une approche intéressante chez certains patients

Dans ce contexte, les IRT, qui reposent sur une logique différente de celle des traitements administrés en continu, sont intéressants.
Alors que la majorité des traitements de fond nécessitent une immunomodulation ou une immunosuppression prolongée, les IRT reposent sur une administration limitée dans le temps suivie d’une reconstitution progressive du système immunitaire. L’objectif est d’obtenir un contrôle durable de l’activité inflammatoire sans exposition thérapeutique permanente.
Cette approche présente plusieurs avantages potentiels chez certains patients sélectionnés. Après la phase initiale de traitement, il devient possible d’observer de longues périodes sans administration thérapeutique, ce qui réduit l’exposition cumulative aux immunosuppresseurs. Cette caractéristique peut être particulièrement intéressante chez des patients développant progressivement des comorbidités avec l’âge ou chez ceux pour lesquels la répétition des traitements devient plus complexe.

Éviter l’inertie thérapeutique

Les comorbidités ne doivent jamais conduire à sous-traiter les patients. La première étape du choix thérapeutique reste toujours l’évaluation de l’activité de la maladie, en particulier la fréquence des poussées, les données de l’IRM cérébrale et médullaire ainsi que les marqueurs précoces de progression du handicap. Les comorbidités interviennent dans un second temps pour adapter le choix de la molécule et les modalités de surveillance, mais elles ne doivent pas conduire à renoncer à un traitement hautement efficace lorsque celui-ci est indiqué.
Il faut mettre en garde contre une « inertie thérapeutique » qui consisterait à proposer un traitement moins efficace à un patient uniquement parce qu’il est plus âgé, diabétique ou en surpoids. Une telle attitude serait d’autant plus préjudiciable que les données récentes montrent précisément que ces patients présentent un risque accru d’activité de la maladie et de progression du handicap [5].

Cette approche suppose en revanche une surveillance particulièrement étroite. Au-delà du suivi clinique et radiologique habituel, il faut évaluer régulièrement les performances fonctionnelles, la vitesse de marche, la dextérité manuelle, les fonctions cognitives ainsi que les symptômes rapportés par le patient. Des outils numériques de suivi peuvent contribuer à détecter plus précocement une reprise d’activité de la maladie et conduire, si nécessaire, à une escalade thérapeutique malgré la présence de comorbidités.

Vito AG Ricigliano
Service de Neurologie, hôpital Paris-Saclay, Orsay
Université Paris-Saclay, UNIACT, NeuroSpin, INSERM UMR 1129, CEA, Gif-sur-Yvette

La fréquence des maladies auto-immunes est supérieure à celle observée dans la population générale et leur coexistence avec la SEP soulève des problématiques diagnostiques et thérapeutiques spécifiques, certaines immunothérapies pouvant être efficaces sur plusieurs maladies immunomédiées tandis que d’autres exposent à un risque de démyélinisation ou d’auto-immunité secondaire [1, 2].
Les progrès récents de l’immunologie ont profondément renouvelé la compréhension de ces associations. La SEP et plusieurs maladies auto-immunes partagent des déterminants génétiques, des facteurs environnementaux et des voies immunopathologiques communes impliquant notamment les lymphocytes B, les réponses Th17 et les mécanismes de rupture de tolérance [3-6]. Cette convergence explique non seulement leur coexistence chez un même individu, mais ouvre également la voie à des stratégies thérapeutiques fondées sur le ciblage de mécanismes immunitaires communs. Dans ce contexte, les comorbidités auto-immunes ne doivent plus être considérées comme de simples affections concomitantes, mais comme un déterminant du choix thérapeutique dans la SEP, permettant, dans certaines situations, de privilégier une stratégie thérapeutique unique et de limiter l’exposition à une double immunosuppression [7-9].

Fréquence, mécanismes et implications cliniques des comorbidités auto-immunes dans la SEP

Une association fréquente en pratique clinique

Dans la SEP, les études de cohorte rapportent une prévalence des comorbidités auto-immunes comprise entre 5 et 12 %, avec des variations liées aux populations étudiées et aux critères diagnostiques retenus [1, 8].
Les atteintes thyroïdiennes auto-immunes, le psoriasis, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), les rhumatismes inflammatoires chroniques et le syndrome de Sjögren figurent parmi les affections les plus fréquemment observées [1, 8].
Les données récemment publiées, issues de la cohorte française EDMUS/OFSEP, confirment ces observations [9]. Une analyse multicentrique rétrospective portant sur 11 410 patients atteints de SEP a montré que 901 présentaient au moins une maladie auto-immune associée, correspondant à une prévalence de 7,9 %.
Les principales affections identifiées étaient les dysthyroïdies auto-immunes, le psoriasis, les spondylarthrites, la polyarthrite rhumatoïde, le syndrome de Sjögren et la sarcoïdose [9]. Au-delà de leur fréquence, ces comorbidités ont des conséquences cliniques importantes. Elles peuvent compliquer l’interprétation de certains symptômes, influencer le pronostic fonctionnel et conditionner le choix des traitements de fond [8, 10].

Des mécanismes immunopathologiques partagés

Les études génétiques ont montré que la SEP partage avec plusieurs maladies auto-immunes une architecture de susceptibilité commune. Si HLA-DRB1*15:01 demeure le principal facteur génétique de risque de SEP, plusieurs polymorphismes impliquant notamment IL2RA, IL7R, TYK2, STAT3 ou CD40 sont également retrouvés dans d’autres maladies auto-immunes [3, 5]. Cette susceptibilité est renforcée par des facteurs environnementaux, notamment l’infection par le virus d’Epstein-Barr, le tabagisme, la carence en vitamine D et les modifications du microbiote intestinal, qui favorisent la rupture de la tolérance immunitaire chez des individus génétiquement prédisposés [4, 6].
Le rôle central des lymphocytes B constitue aujourd’hui l’un des principaux points de convergence entre la SEP et plusieurs maladies auto-immunes systémiques. Au-delà de la production d’anticorps, ces cellules participent à la présentation de l’antigène et à la production de cytokines pro-inflammatoires. L’efficacité des traitements ciblant le CD20 dans la SEP et d’autres maladies auto-immunes confirme l’importance de cette voie immunopathologique commune [11, 12]. Les lymphocytes Th17 sont également des acteurs clés dans cette convergence physiopathologique. Le déséquilibre entre cellules effectrices et lymphocytes T régulateurs favorise une production accrue d’IL-17 et d’autres cytokines pro-inflammatoires impliquées aussi bien dans la démyélinisation que dans le psoriasis, les spondylarthrites ou les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin [3, 4].

Auto-immunité secondaire induite par les traitements de la SEP

L’expérience acquise au cours des 2 dernières décennies a montré que certaines immunothérapies pouvaient induire des maladies auto-immunes secondaires, principalement dans un contexte de reconstitution immunitaire. Le risque varie toutefois considérablement selon le mécanisme d’action des traitements [13-16].

Anticorps anti-CD52

Cet anticorps monoclonal a été fortement associé au développement d’une auto-immunité iatrogène secondaire. La déplétion profonde des lymphocytes T et B était suivie d’une reconstitution immunitaire asynchrone, caractérisée par une repopulation rapide des lymphocytes B naïfs, alors que les lymphocytes T régulateurs restaient durablement diminués. Cette rupture transitoire de la tolérance a favorisé l’émergence de clones autoréactifs [13, 14]. Les maladies thyroïdiennes auto-­immunes constituent de loin la complication la plus fréquente, avec une incidence cumulée pouvant atteindre 40 %, principalement sous la forme d’une maladie de Basedow. Plus rarement, ont été observés un purpura ­thrombopénique ­immunologique, des ­néphropathies à anticorps anti-­membrane basale glomérulaire, une hépatite auto-immune ou d’autres cytopénies immunes [13, 14]. Ce profil de tolérance a justifié une surveillance clinique et biologique prolongée après la dernière perfusion. La greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques repose également sur un mécanisme de reconstitution immunitaire.
Si cette stratégie permet un contrôle durable de l’activité inflammatoire chez des patients atteints de SEP très active, elle peut être suivie d’une auto-immunité induite, principalement thyroïdienne ou hématologique, dont la fréquence apparaît néanmoins inférieure [15].

Interférons β

Les interférons β présentent un risque d’auto-immunité secondaire nettement plus faible. Les complications les plus fréquemment rapportées sont les dysthyroïdies auto-immunes, auxquelles peuvent s’associer plus rarement un psoriasis de novo ou aggravé, une hépatite auto-immune ou un lupus induit [16].

Anticorps anti-CD20

Les anticorps anti-CD20 ont un profil de tolérance globalement favorable et ne sont pas classiquement associés au développement d’une auto-immunité iatrogène.
Néanmoins, de rares cas d’arthrite inflammatoire de novo, principalement de type spondylarthrite séronégative, ont récemment été rapportés chez des patients traités par anticorps anti-CD20 [17]. Le mécanisme reste incertain, mais pourrait refléter une dysrégulation immunitaire induite par une déplétion prolongée des lymphocytes B chez des sujets prédisposés. Bien que ces événements demeurent exceptionnels, ils soulignent la nécessité d’une vigilance clinique prolongée, y compris avec des traitements bien tolérés.

Choix thérapeutique chez les patients présentant une SEP et une maladie auto-immune associée

La présence concomitante d’une SEP et d’une autre maladie auto-immune impose une approche thérapeutique individualisée. L’objectif n’est plus uniquement de contrôler l’activité neurologique, mais d’identifier, lorsque cela est possible, une stratégie capable de traiter simultanément les deux maladies tout en limitant l’exposition à une immunosuppression cumulative [7-9].
Cette prise en charge repose sur une collaboration multidisciplinaire entre neurologues, internistes, rhumatologues, gastro-entérologues et dermatologues. L’évaluation initiale doit préciser la sévérité respective des deux maladies, les traitements antérieurs, le risque infectieux et les contre-indications éventuelles aux immunothérapies. En revanche, aucun argument ne justifie la réalisation systématique de panels étendus d’auto-anticorps chez des patients asymptomatiques ; le bilan immunologique doit rester guidé par le contexte clinique.

Privilégier les mécanismes immunologiques communs

Il est important de préciser que chez certains patients, une seule molécule peut contrôler efficacement la SEP et la maladie auto-immune associée, réduisant ainsi le risque d’une double immunosuppression chronique. Les MICI constituent l’exemple le plus abouti de cette approche. Le natalizumab possède une efficacité démontrée dans la SEP et dans la maladie de Crohn grâce à son inhibition de l’intégrine α4 [7].
Dans la polyarthrite rhumatoïde, le rôle central des lymphocytes B fait des anticorps anti-CD20 une stratégie particulièrement attractive. Certains anti-CD20 sont efficaces dans les deux maladies et peuvent permettre d’éviter l’association prolongée de plusieurs immunothérapies [18]. Les ­spondylarthrites soulèvent des difficultés spécifiques. Les inhibiteurs du TNF-α demeurent le traitement de référence des formes axiales, mais leur utilisation chez les patients atteints de SEP est associée à un risque de démyélinisation, confirmé par les données de pharmacovigilance et les études observationnelles [19]. Les inhibiteurs de l’IL-17 n’ont pas démontré de bénéfice dans la SEP, limitant leur intérêt comme stratégie thérapeutique commune. La sarcoïdose illustre également l’intérêt d’une approche individualisée. Certains anti-CD20 constituent une option dans certaines formes réfractaires, notamment neurologiques [20, 21]. Quelques observations suggèrent également une efficacité potentielle des traitements de reconstitution immunitaire (IRT) chez des patients présentant simultanément une SEP et une sarcoïdose ; toutefois, ces données reposent exclusivement sur des séries de cas et ne permettent pas de formuler des recommandations [9]. De même, les observations rapportant un bénéfice des IRT dans le psoriasis ou certaines spondylarthrites doivent être considérées comme génératrices d’hypothèses plutôt que comme des preuves d’efficacité [9].

Limiter l’immunosuppression cumulative

Il ne faut pas oublier que l’association prolongée de plusieurs immunothérapies doit être évitée chaque fois qu’une alternative existe. En effet, la multiplication des traitements augmente le risque d’infections opportunistes, de lymphopénie prolongée et ­d’hypogammaglobulinémie. À l’inverse, privilégier une molécule efficace sur plusieurs maladies ­immunomédiées constitue une stratégie rationnelle, à condition que son efficacité soit démontrée pour chacune d’entre elles. Lorsque cette approche n’est pas possible, la décision doit résulter d’une évaluation multidisciplinaire intégrant la sévérité respective des maladies, le niveau de preuve disponible et le profil de sécurité des différentes options thérapeutiques [7-9]. Dans d’autres cas, certains traitements séquentiels d’induction, comme les IRT, peuvent permettre de traiter la SEP et laisser de l’espace pour l’introduction, concomitante ou décalée, d’un traitement immunoactif pour contrôler l’autre maladie auto-immune associée, en évitant une double immunosuppression continue [9]. La complexité de prise en charge de la SEP avec comorbidités auto-immunes illustre bien la transition en cours vers une médecine de précision, où le choix thérapeutique repose moins sur le diagnostic de chaque maladie pris isolément que sur la compréhension des mécanismes immunopathologiques qui leur sont communs.

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